頭頸鱗癌（HNSCC）是全球第六大常見(jiàn)癌癥，包括口腔、鼻腔、咽部和喉部位的癌癥。其中，90%以上為HNSCC。根據(jù)國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)最新數(shù)據(jù)顯示，2020年中國(guó)新增頭頸癌患者達(dá)到了14.2萬(wàn)，死亡人數(shù)將近7.5萬(wàn)，呈持續(xù)增長(zhǎng)的趨勢(shì)。
近年來(lái)免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICBs)因其突破性的療效在惡性腫瘤治療領(lǐng)域快速崛起，迅速覆蓋了多瘤種一線治療方案，目前帕博利珠單抗（Pembrolizumab）和納武利尤單抗（Nivolumab）已經(jīng)獲批用于復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性HNSCC（R/M HNSCC）的一線/二線治療。然而雙免治療在R/M HNSCC的一線治療中卻頻頻失敗。
度伐利尤單抗+替西木單抗一線治療R/M HNSCC III期臨床失敗
今年2月5日，一項(xiàng)名為KESTREL的III期臨床試驗(yàn)結(jié)果公布，該試驗(yàn)在先前沒(méi)有接受過(guò)治療的R/M HNSCC患者中開(kāi)展，與標(biāo)準(zhǔn)治療EXTREME治療方案（西妥昔單抗+順鉑/卡鉑+氟尿嘧啶）相比，檢查點(diǎn)抑制劑度伐利尤單抗（Durvalumab）未達(dá)到提高總生存率的主要終點(diǎn)。同時(shí)，度伐利尤單抗聯(lián)合替西木單抗（tremelimumab）對(duì)所有患者也均無(wú)總生存期（OS）益處，未能達(dá)到次要終點(diǎn)。
納武利尤單抗+伊匹木單抗一線治療R/M HNSCC III期臨床失敗
7月16日，CheckMate-651研究結(jié)果公布，這是一項(xiàng)隨機(jī)多中心III期臨床研究，旨在評(píng)估納武利尤單抗+伊匹木單抗（Ipilimumab）這種雙免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合療法相比西妥昔單抗聯(lián)合順鉑/卡鉑和氟尿嘧啶治療方案在R/M HNSCC患者中一線治療的安全性和有效性。
結(jié)果顯示，納武利尤單抗+伊匹木單抗并未顯著提高HNSCC患者的OS，且未達(dá)到試驗(yàn)的主要OS終點(diǎn)。
雙免組合相繼折戟HNSCC，新型免疫檢查點(diǎn)抑制劑帶來(lái)一線治療希望
Eftilagimod alpha（又名IMP321）是一款新型可溶性淋巴細(xì)胞激活基因3（LAG-3）蛋白，LAG3是一種免疫檢查點(diǎn)受體蛋白，能夠調(diào)控T淋巴細(xì)胞和抗原呈現(xiàn)細(xì)胞（APCs）的信號(hào)通路。臨床前研究顯示，阻斷LAG-3可以促進(jìn)T細(xì)胞增殖，增強(qiáng)其免疫功能。目前Eftilagimod alpha已被FDA授予快速通道稱號(hào)，一線治療R/M HNSCC患者。
這一授予是基于TACTI-002 III期臨床試驗(yàn)的積極結(jié)果。該試驗(yàn)共入組88例患者，包括非小細(xì)胞肺癌患者。其中，HNSCC隊(duì)列有28例患者，其中18例患者的療效和安全性可評(píng)估。
中位隨訪時(shí)間9.5個(gè)月，Eftilagimod alpha聯(lián)合帕博利珠單抗治療組患者的客觀緩解率（ORR）為38.9%。其中，疾病控制率（DCR）為50%，約11%的患者治療后完全緩解。
HNSCC隊(duì)列組的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為4.26個(gè)月，9個(gè)月和12個(gè)月的OS率分別為67%和60%。數(shù)據(jù)截止時(shí)，有7例HNSCC患者仍在接受治療。
結(jié)果表明，即使在PD-L1表達(dá)較低且通常對(duì)治療沒(méi)有反應(yīng)的患者中，Eftilagimod alpha對(duì)頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者產(chǎn)生深刻而持久的反應(yīng)。
綜上，雖然雙免治療在HNSCC治療領(lǐng)域進(jìn)展坎坷，但是作為替代化療的重要潛在選擇，隨著循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和臨床經(jīng)驗(yàn)的不斷積累以及免疫新藥的出現(xiàn)，雙免治療必將成為頭頸部腫瘤今后新的治療模式。
參考來(lái)源：
1.Lucas V. dos Santos, et al.OvercomingResistance to Immune Checkpoint Inhibitors in Head and Neck Squamous Cell Carcinomas.Front Oncol. 2021; 11:596290.
2.Bristol Myers Squibb provides update on CheckMate -651 trial evaluating Opdivo (nivolumab) plus Yervoy (ipilimumab) versus EXTREME regimen as first-line treatment for squamous cell carcinoma of the head and neck. News release. Bristol Myers Squibb. July 16, 2021. Accessed July 16, 2021. https://bit.ly/3krzocg.
3.https://www.targetedonc.com/view/fda-grants-fast-track-designation-to-1l-eftilagimod-alpha-for-recurrent-or-metastatic-hnscc.
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