打破腫瘤微環(huán)境的保護壁壘，是抗腫瘤藥物開發(fā)的重要方向。FGFR抑制劑，近3年連續(xù)獲FDA批準3個新藥，獲批適應癥均為臨床急需，迎來了開發(fā)道路上的多個里程碑。而從泛抑制劑到單一亞型藥物的開發(fā)，臨床在研品種十余個，又可見其潛力巨大。不難看出，FGFR絕 對為當下腫瘤領域藥物開發(fā)極熱的靶點之一！
1、FGFR/靶點重要信息
腫瘤微環(huán)境重要的組成之一，即為腫瘤相關成纖維細胞；其與正常纖維細胞相比，是體積較大的紡錘形間充質細胞；活性受腫瘤細胞分泌的生長因子調控；同時，其自身還可以分泌成纖維細胞生長因子，即FGF。
成纖維生長因子（fibroblast growth factor，FGF）家族：由22個配體組成，其中18個配體通過4個高度保守的跨膜酪氨酸激酶受體FGFR1-4發(fā)揮作用，配體與受體結合可促進受體二聚化，激活下游信號傳導通路，如PLC-γ/Ca2+、RAS/MAPK、FRS2/PI3K/AKT及PLC-γ/PKC等通路。這些信號傳導途徑在多種生理過程如細胞增殖、分化、遷移和凋亡中均起著至關重要的作用。
分布方面：在鱗狀非小細胞肺癌、乳腺癌及食道癌中觀察到了FGFR1的擴增，在胃癌和乳腺癌中發(fā)現了FGFR2的擴增，在膀胱癌、子宮內膜癌和肺鱗狀細胞癌中觀察到FGFR的激活點突變，在多發(fā)性骨髓瘤中觀察到易位、FGFR3的擴增和突變。
圖1.1 乳腺癌中FGFR信號通路
（圖片源BBA Reviews on Cancer 2021）
2、FGFR抑制劑/全球專利申請統(tǒng)計
國內有研究人員對FGFR抑制劑的開發(fā)進行過專利申請統(tǒng)計，通過對數據庫進行檢索，截至2018年12月1日，國內外FGFR小分子抑制劑相關化合物專利申請186項；其中，申請量快速增長期出現于2012年之后；專利權人方面，國外是以阿斯利康專利申請數量相 對較多，國內是以上海藥物所相 對靠前。
圖2.1 1995-2017年/國內外FGFR抑制劑專利申請統(tǒng)計
（圖片源：Chinese Journal of New Drugs 2020）
3、FGFR抑制劑/全球新藥統(tǒng)計
針對FGFR抑制劑的開發(fā)，全球已上市代表藥物相繼為Erdafitinib、Pemigatinib、Infigratinib；III期臨床品種2個，分別為Rogaratinib和Futibatinib；而II期品種和I期品種就相 對多一些，共約10個品種為臨床在研?，F在主要介紹開發(fā)階段≥III期臨床的品種，如下。
? Erdafitinib（2019）
開發(fā)公司為Janssen Biotech，是在Astex Therapeutics的許可下（最早可追溯至2008年），上市推出Erdafitinib；該產品的先導是源自一系列的小分子血管生成抑制劑，后開發(fā)為FGFR抑制劑；2018年3月，FDA授予Erdafitinib用于治療尿路上皮癌的突破性療法認定，9月楊森向美國FDA提交新藥申請；2019年4月FDA據其II期臨床試驗數據，加速批準Erdafitinib上市，用于具FGFR2/3基因突變且經鉑基化療后局部晚期或轉移性尿路上皮癌成人患者，這是FDA批準的首 款針對FGFR基因突變的轉移性膀胱癌的靶向療法。
除已獲批的臨床適應癥外，在研的臨床適應癥還有非小細胞肺癌、胃癌、食管癌、膽管癌、多發(fā)性骨髓瘤等。
? Pemigatinib（2020）
開發(fā)公司為美國Incyte生物制藥公司，后與我國的信達生物共同開發(fā)，2019年11月FDA授予pemigatinib治療成人復發(fā)性FGFR2基因融合或重排的局部晚期或轉移性膽管癌患者的突破性療法和罕見病用藥，給予優(yōu)先審查資格；2020年4月FDA加速批準pemigatinib上市，用于既往接受過治療且攜帶FGFR2基因融合或其它重排類型的不可切除局部晚期或轉移性膽管癌成人患者，是FDA批準的首 個膽管癌靶向藥物。該品種對于FGFR1-4都有很強的抑制活性，對先前治療過的晚期膽管癌患者所進行的Ⅱ期臨床試驗數據顯示，疾病控制率(DCR)高達82%。
? Infigratinib（2021）
開發(fā)公司為QED Therapeutic，經諾華公司許可開發(fā)，是一種口服FGFR1-3選擇性酪氨酸激酶抑制劑，2020年8月中國聯拓參與并達成合作開發(fā)，臨床主要指向化療難治的FGFR2融合型膽管癌，同時，QED Therapeutic還在開發(fā)FGFR驅動的罕見病，如小兒骨骼發(fā)育不良、神經膠質瘤和晚期乳腺癌。2021年5月，FDA加速批準Infigratinib上市，用于既往接受過治療且攜帶FGFR2基因融合或其它重排類型的不可切除局部的晚期或轉移性膽管癌成人患者。
? Rogaratinib（III期）
開發(fā)公司為拜耳，是一種泛FGFR激酶抑制劑，為口服片劑，用于治療晚期實體瘤，包括轉移性尿路上皮癌和轉移性乳腺癌。2018年5月，在FGFR陽性的局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者中啟動了II/III期試驗；2020年11月，啟動了Rogaratinib聯合帕博西尼/氟維司群臨床治療FGFR1-3陽性、激素受體陽性乳腺癌患者的I期臨床試驗。
? Futibatinib（III期）
該品種由Taiho Pharmaceutical及其子公司Taiho Oncology開發(fā)，是FGFR1-4不可逆泛抑制劑，口服用于腫瘤的治療，包括轉移性乳腺癌、攜帶FGFR2擴增的轉移性胃/食管交界處癌癥、具有FGFR1重排的髓系淋巴癌、尿路上皮癌、肝細胞內膽管癌、子宮內膜癌或轉移性肝細胞癌。2019年12月，啟動轉移性乳腺癌的II期臨床；2020年3月，啟動III期臨床；2020年7月，啟動1項針對FGFR2擴增的轉移性胃癌以及患有FGFR1重排的淋巴癌的II期試驗；2021年1月，啟動一項針對晚期/轉移性UC患者的II期臨床。
4、小結
綜上，從臨床效果來看，里程碑式的適應癥獲批，證實了FGFR抑制劑的突破性特點；大型藥企的介入，國內藥企的引入，證實了行業(yè)對該靶點未來的看好；另國內現已有多家藥企自主研發(fā)的多個品種進入到臨床階段，賽道已經開始火熱；故同行還可進一步關注，即亞型的細化，抑制劑選擇性的增強也是當下FGFR抑制劑開發(fā)的重要方向！
參考文獻：
1.BBA - Reviews on Cancer 1876 (2021). https://doi.org/10.1016/j.bbcan.2021.188595
2.Chinese Journal of New Drugs 2020, 29( 8).
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5.Current Opinion in Immunology 2020. https://doi.org/10.1016/j.coi.2020.03.004
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7.European Journal of Medicinal Chemistry 214 (2021) 113205. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2021.113205
8.European Journal of Medicinal Chemistry. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2019
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