上周，信達(dá)生物上會(huì)FDA被否，讓大家意識(shí)到只靠follow是行不通的，還是要踏踏實(shí)實(shí)做原創(chuàng)。

       論創(chuàng)新，國(guó)內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)以2015年的藥政改革為起點(diǎn)，本土醫(yī)藥企業(yè)開(kāi)始創(chuàng)新崛起，無(wú)論在臨床試驗(yàn)開(kāi)展數(shù)量、創(chuàng)新藥研發(fā)管線規(guī)模，還是獲批上市的創(chuàng)新藥數(shù)量上均逐年攀升。但其實(shí)早在2001年，深圳就誕生了一家專注于原創(chuàng)新藥的研發(fā)企業(yè)——微芯生物。

       它是國(guó)內(nèi)最早開(kāi)始進(jìn)行原創(chuàng)藥開(kāi)發(fā)的企業(yè)；也是是國(guó)內(nèi)最早使用AI算法技術(shù)對(duì)藥物分子進(jìn)行篩選的企業(yè)。

       20多年來(lái)，微芯生物一直堅(jiān)持First-in-class，但這條路，走得十分艱難。

       2005年，微芯生物陷入資金告竭的窘境，原創(chuàng)團(tuán)隊(duì)的工資縮減60%。2006年，公司以2800萬(wàn)美元的低價(jià)將西達(dá)本胺的國(guó)外專利授權(quán)給美國(guó)生物技術(shù)公司滬亞生物，這才得以維系住研發(fā)資金需求保證企業(yè)活下來(lái)。

       為什么要選擇這樣一條艱難的道路，董事長(zhǎng)魯先平博士早前就說(shuō)過(guò)：“行業(yè)競(jìng)爭(zhēng)加劇，要擺脫打價(jià)格戰(zhàn)的命運(yùn)，真正的源頭創(chuàng)新才是正解。這是微芯生物的立命之本。”

       20年10億，推出兩款原創(chuàng)新藥上市

       眾所周知，新藥研發(fā)成本高，風(fēng)險(xiǎn)大。但微芯生物這20年，用不到10億元就已成功推出兩個(gè)原創(chuàng)新藥三個(gè)適應(yīng)癥商業(yè)化上市：西達(dá)本胺和西格列他鈉；有兩款新藥處于臨床階段：西奧羅尼（III期臨床）和CS12192（I期臨床）；還儲(chǔ)備了包括CS27109、CS17919、CS24123、CS17938、CS27186等近20個(gè)一系列準(zhǔn)備進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)的產(chǎn)品。

       魯先平博士在公開(kāi)場(chǎng)合將這一切的功勞歸到微芯生物的核心評(píng)價(jià)平臺(tái)——基于化學(xué)基因組學(xué)的集成式藥物發(fā)現(xiàn)及早期評(píng)價(jià)平臺(tái)。

   來(lái)源：微芯生物官網(wǎng)

       西達(dá)本胺（Chidamide；商品名：愛(ài)譜沙）

       西達(dá)本胺是微芯生物首 個(gè)原創(chuàng)抗腫瘤新藥，也是公司的主要產(chǎn)品。2015 年，該藥首 次獲批上市，用于治療外周 T細(xì)胞淋巴瘤；2019 年新增乳腺癌適應(yīng)癥。

       西達(dá)本胺是全球首 個(gè)亞型選擇性組蛋白去乙?；?HDAC)口服抑制劑，屬于機(jī)制新穎的、全球首 個(gè)以實(shí)體腫瘤為適應(yīng)癥獲批的表觀遺傳調(diào)控劑類藥物。因?yàn)槭菍?duì)機(jī)制創(chuàng)新，所以西達(dá)本胺不僅可以應(yīng)用于單一腫瘤癥狀，更可以通過(guò)聯(lián)合表觀遺傳調(diào)控劑的腫瘤綜合治療，實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期獲益的路徑。

       西達(dá)本胺抗腫瘤分子作用機(jī)制（來(lái)源：微芯生物）

       除已經(jīng)獲批的適應(yīng)癥外，西達(dá)本胺治療彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)已處于III期臨床，成人T細(xì)胞白血病（2021年5月獲日本PMDA批準(zhǔn)上市）和非小細(xì)胞肺癌的臨床試驗(yàn)也在持續(xù)推進(jìn)。此外，西達(dá)本胺聯(lián)合PD-L1抗體用于HIV“治愈”的臨床研究已在上海市公共衛(wèi)生臨床中心啟動(dòng)。

       在國(guó)際化方面，早在2006年，微芯生物便將西達(dá)本胺在美國(guó)、日本、歐盟等國(guó)家或地區(qū)的專利權(quán)許可給美國(guó)滬亞生物，開(kāi)創(chuàng)了中國(guó)創(chuàng)新藥對(duì)外進(jìn)行專利授權(quán)(License-out)的先河。但這筆交易中西達(dá)本胺的價(jià)值沒(méi)有被充分體現(xiàn)，2015年HUYA生物以2.8億美金的價(jià)格將西達(dá)本胺以再許可的方式轉(zhuǎn)讓給日本衛(wèi)材（日本、韓國(guó)和東南亞的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)利）。2021年6月，西達(dá)本胺治療成人T細(xì)胞白血?。ˋTL）的上市申請(qǐng)獲日本PMDA批準(zhǔn)，成為中國(guó)首 個(gè)在海外獲批上市的原創(chuàng)新藥。

       西格列他鈉（Chigltazar；商品名：雙洛平）

       西格列他鈉是微芯生物首 個(gè)針對(duì)代謝病治療的藥物品種，屬于化學(xué)結(jié)構(gòu)完全不同于噻唑烷二酮類(TZD)的構(gòu)型限制型過(guò)氧化物酶增殖體激活受體全激動(dòng)劑。已于 2021 年 10 月獲批上市，用于治療 2 型糖尿病。

       西格列他鈉還有兩個(gè)適應(yīng)癥處于臨床階段：聯(lián)合****治療2型糖尿病在III期臨床階段，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的II期臨床試驗(yàn)已完成了與藥審中心的預(yù)溝通，IND申請(qǐng)已獲受理，有望成為首批上市的NASH藥物。

       近20款候選藥物蓄勢(shì)待發(fā)

       西奧羅尼（Chiauranib）

       西奧羅尼是微芯生物針對(duì)腫瘤的異質(zhì)性及由此帶來(lái)單一通路靶向藥物在治療中易產(chǎn)生耐藥性的問(wèn)題，自主設(shè)計(jì)、合成、篩選和開(kāi)發(fā)多通路選擇性激酶抑制。

       西奧羅尼是針對(duì)Aurora B/VEGFR/PDGFR /c-Kit/CSF1R靶點(diǎn)的高選擇性抑制，能同時(shí)通過(guò)抑制腫瘤血管生成、抑制腫瘤細(xì)胞有絲分裂和調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境三通路，發(fā)揮綜合抗腫瘤作用，具有相對(duì)同類機(jī)制藥物更優(yōu)異的動(dòng)物藥效活性和良好的安全性。

       目前，西奧羅尼治療小細(xì)胞肺癌、聯(lián)合化療治療卵巢癌的隨機(jī)對(duì)照III期臨床研究正在試驗(yàn)啟動(dòng)中，并被國(guó)家納入“突破性治療品種”審評(píng)程序。奧西羅尼治療三陰性乳腺癌處于Ⅱ期臨床中。

       此外，西奧羅尼治療小細(xì)胞肺癌的Ib/Ⅱ期臨床試驗(yàn)獲批在美國(guó)開(kāi)展，并獲得FDA授予孤兒藥資格認(rèn)定。

       CS12192

       CS12192是微芯生物在自身免疫疾病領(lǐng)域的首 個(gè)品種，屬于作用機(jī)制新穎高選擇性JAK3激酶抑制劑，同時(shí)部分抑制JAK1和TBK1激酶。目前全球范圍內(nèi)尚無(wú)獲批的選擇性針對(duì) JAK3 亞型的同類藥物，進(jìn)展最快的為輝瑞的 PF-06651600，目前在中美均處于臨床 III 期階段，適應(yīng)癥為斑禿。

       CS12192在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病等自身免疫疾病方面具有潛在廣闊前景。目前CS12192的首 個(gè)適應(yīng)癥類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎已完成I期臨床試驗(yàn)單次給藥的劑量爬坡。在美國(guó)已獲批開(kāi)展 CS12192 治療移植物抗宿主病的 I 期臨床試驗(yàn)。

       除了自身免疫性疾病外，CS12192 在與 T 細(xì)胞、B 細(xì)胞異?；罨錾嚓P(guān)的疾病類型如惡性淋巴瘤等其他臨床適應(yīng)癥有進(jìn)一步拓展空間。

       CS27109

       CS27109 為 TRβ 激動(dòng)劑，目標(biāo)適應(yīng)癥主要為非酒精性脂肪肝病。預(yù)計(jì) 2023 年開(kāi)展 I 期臨床試驗(yàn)。

       CS17919

       CS17919 為ASK1 抑制劑，目標(biāo)適應(yīng)癥也是非酒精性脂肪肝病。預(yù)計(jì) 2023 年開(kāi)展 I 期臨床試驗(yàn)。

       結(jié)語(yǔ)

       作為我國(guó)原創(chuàng)新藥領(lǐng)域的先行者，經(jīng)過(guò)二十年的行業(yè)深耕，微芯生物開(kāi)發(fā)的原創(chuàng)抗腫瘤新藥西達(dá)本胺和原創(chuàng)糖尿病新藥西格列他鈉均已獲批上市，還有多款潛力新藥蓄勢(shì)待發(fā)。

       如今，在一眾生物醫(yī)藥企業(yè)中，微芯生物雖然不是最 優(yōu)秀的甚至不那么起眼，市值也僅有120億。但在未來(lái)研發(fā)趨向于以臨床價(jià)值為導(dǎo)向，極具“偽創(chuàng)新”特色的Me too類藥物扎堆的時(shí)代終將過(guò)去，像微芯這樣堅(jiān)持做First-in-class，從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看未嘗不是一個(gè)好的選擇。