靶點(diǎn)重復(fù)、同質(zhì)化嚴(yán)重、內(nèi)卷激烈......這些詞已經(jīng)成為了近幾年中國(guó)創(chuàng)新藥撕不掉的標(biāo)簽。尤其是在2021年，隨著CDE抗腫瘤藥新政策的發(fā)布，重挫偽創(chuàng)新，有關(guān)中國(guó)創(chuàng)新藥如何從1.0邁向2.0，甚至是真正進(jìn)入3.0時(shí)代的議論熱度達(dá)到了頂峰。

       2015年之前，中國(guó)創(chuàng)新藥的定義只要國(guó)內(nèi)沒(méi)有就是創(chuàng)新藥，享受所謂的1.1類(lèi)新藥的待遇。2015年之后，伴隨著藥審改革、中國(guó)加入ICH等，只有全球“新”的藥物才開(kāi)始被認(rèn)為是真正的創(chuàng)新藥。公眾對(duì)于中國(guó)創(chuàng)新藥的期待已經(jīng)從最初的Me too到Me better，到了向First in Class、Best-in-class的階段轉(zhuǎn)變。

       機(jī)遇與挑戰(zhàn)并存，中國(guó)創(chuàng)新藥的黃金時(shí)代已至。一方面，擁有源頭創(chuàng)新、差異化創(chuàng)新和全球創(chuàng)新的藥企正在被時(shí)代需要。另一方面，大浪淘沙，資本也開(kāi)始重新評(píng)估創(chuàng)新藥企的內(nèi)在價(jià)值，監(jiān)管越來(lái)越嚴(yán)格，創(chuàng)新藥企不僅需要擁有自主研發(fā)的能力，更要展現(xiàn)出“真金不怕火煉”的實(shí)力。

       01

       重磅產(chǎn)品開(kāi)啟商業(yè)化

       自我造血能力強(qiáng)勁

       3月21日，國(guó)內(nèi)“原創(chuàng)小分子創(chuàng)新藥企”亞盛醫(yī)藥公布2021年財(cái)報(bào)。財(cái)報(bào)顯示，在報(bào)告期內(nèi)，公司現(xiàn)金流獲得持續(xù)改善。2021年，亞盛醫(yī)藥成功完成配售增發(fā)股份募得資金人民幣13億元。截至2021年12月31日，貨幣資金為人民幣17.4億元，較2020年年末增加70.3%。

       報(bào)告期內(nèi)，公司收入為人民幣2791萬(wàn)元，較去年同期增長(zhǎng)123.2%，主要來(lái)自首 個(gè)商業(yè)化產(chǎn)品的銷(xiāo)售、商業(yè)化許可費(fèi)收入及專利知識(shí)產(chǎn)權(quán)許可費(fèi)收入。亞盛醫(yī)藥透露，截至2022年2月底，首 個(gè)商業(yè)化產(chǎn)品耐立克®實(shí)現(xiàn)累計(jì)開(kāi) 票金額為人民幣5041萬(wàn)元（未經(jīng)審計(jì)含增值稅金額）。

       2021年11月，奧雷巴替尼（HQP1351）正式在中國(guó)獲批上市，用于治療任何酪氨酸激酶抑制劑（TKI）耐藥，并采用經(jīng)充分驗(yàn)證的檢測(cè)方法診斷為伴有T315I突變的慢性髓細(xì)胞白血?。–ML）慢性期（CP）或加速期（AP）的成年患者，商品名：耐立克。

       它的出現(xiàn)不僅解決了CML前二代藥物治療過(guò)程中，Bcr-Abl T315I突變患者的耐藥問(wèn)題，而且有臨床數(shù)據(jù)顯示，奧雷巴替尼的療效可媲美全球首 個(gè)批準(zhǔn)上市的同類(lèi)藥物，而安全性初步顯示更優(yōu)。

       當(dāng)前，亞盛醫(yī)藥已組建一支在血液腫瘤領(lǐng)域具有豐富經(jīng)驗(yàn)的商業(yè)化團(tuán)隊(duì)，并與信達(dá)生物深度合作，共同進(jìn)行耐立克®在國(guó)內(nèi)的商業(yè)化推廣；其次，亞盛醫(yī)藥與國(guó)藥控股、上藥控股以及華潤(rùn)醫(yī)藥為代表的供應(yīng)鏈服務(wù)商均建立了戰(zhàn)略合作關(guān)系，多維度推進(jìn)耐立克®的商業(yè)化進(jìn)程和可及性；此外，耐立克®已經(jīng)進(jìn)入10個(gè)城市的惠民保，其中湖州的南太湖健康保在耐立克獲批后的第一個(gè)月率先準(zhǔn)入，預(yù)計(jì)今年還將進(jìn)入更多城市的惠民保項(xiàng)目。

       此前，業(yè)界普遍對(duì)本土研發(fā)型biotech公司的商業(yè)化能力存有質(zhì)疑。而從正式獲批上市到銷(xiāo)售，耐立克®在短短2個(gè)多月時(shí)間里實(shí)現(xiàn)了5000多萬(wàn)的銷(xiāo)售額，這一數(shù)據(jù)充分說(shuō)明，亞盛醫(yī)藥有足夠的潛力和實(shí)力，從研發(fā)型的biotech向集研發(fā)、生產(chǎn)、商業(yè)化為一體的biopharma挺進(jìn)。

       亞盛醫(yī)藥的首 個(gè)產(chǎn)品銷(xiāo)售數(shù)據(jù)迎來(lái)開(kāi)門(mén)紅，并且有條不紊地推進(jìn)商業(yè)化等舉措，基本上可以打消市場(chǎng)顧慮。此外，從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，作為全球第二款、國(guó)內(nèi)首 個(gè)且唯一獲批上市的第三代BCR-ABL抑制劑的奧雷巴替尼未來(lái)的市場(chǎng)前景也十分可觀。

       值得關(guān)注的是，不單單是針對(duì)Bcr-Abl T315I突變患者，奧雷巴替尼正在“解鎖”更寬泛的適應(yīng)癥。從最新進(jìn)展來(lái)看，耐立克®的完全批準(zhǔn)注冊(cè)臨床研究已于2021年上半年完成患者入組，用于評(píng)估治療一代/二代TKI耐藥和/或不耐受的CML患者的有效性和安全性。耐立克®的該項(xiàng)適應(yīng)癥在2021年3月獲CDE納入“突破性治療品種”，預(yù)計(jì)最快在今年遞交新藥上市申請(qǐng)。

       參考第一代BCR-ABL抑制劑伊馬替尼在國(guó)內(nèi)的超20億銷(xiāo)售額，在未被滿足的CML臨床治療需求上，奧雷巴替尼的市場(chǎng)潛力可期。

       創(chuàng)立于2009年的亞盛醫(yī)藥，可以說(shuō)是中國(guó)創(chuàng)新藥企第一梯隊(duì)的代表之一。這一批生物醫(yī)藥企業(yè)的定位都是立足中國(guó)、面向全球。這當(dāng)中，亞盛醫(yī)藥選擇的是致力于在腫瘤、乙肝及與衰老相關(guān)的疾病等治療領(lǐng)域開(kāi)發(fā)創(chuàng)新藥物。2019年，亞盛醫(yī)藥在香港聯(lián)交所主板掛牌上市。

       對(duì)于亞盛醫(yī)藥來(lái)說(shuō)，奧雷巴替尼的獲批并且能夠成功實(shí)現(xiàn)商業(yè)化上市只是公司的一個(gè)起點(diǎn)。在充裕的現(xiàn)金流以及強(qiáng)勁的自我造血能力下，亞盛醫(yī)藥正在從Biotech向Biopharma穩(wěn)步邁進(jìn)。

       02

       加碼“王炸”潛力品種

       臨床開(kāi)發(fā)快速推進(jìn)

       亞盛醫(yī)藥在2021年財(cái)報(bào)里透露，公司在創(chuàng)新投入方面持續(xù)加碼，全年研發(fā)支出為人民幣7.67億元，較去年同期增長(zhǎng)35.8%。

       目前，亞盛醫(yī)藥正在快速推進(jìn)核心潛在藥物的全球化臨床開(kāi)發(fā)，在中國(guó)、美國(guó)、澳大利亞及歐洲同時(shí)開(kāi)展超過(guò)50多項(xiàng)I/II期臨床試驗(yàn)。除了首 個(gè)上市的第三代BCR-ABL靶向耐藥CML治療藥物外，作為細(xì)胞凋亡領(lǐng)域領(lǐng)跑者，亞盛醫(yī)藥還擁有包括Bcl-2抑制劑APG-2575、MDM2-p53抑制劑APG-115等在內(nèi)的多款具有“王炸”潛力的原創(chuàng)小分子藥物。

       需要提及的是，亞盛醫(yī)藥也是全球唯一在細(xì)胞凋亡通路關(guān)鍵蛋白領(lǐng)域均有臨床開(kāi)發(fā)品種的創(chuàng)新公司。得益于細(xì)胞凋亡療法顯著的生物學(xué)意義，除單藥治療外也展現(xiàn)出與TKI或IO等療法聯(lián)用的廣闊空間，細(xì)胞凋亡療法的潛在適應(yīng)癥含實(shí)體瘤、血液瘤、乙肝等多種疾病。據(jù)F&S預(yù)計(jì)，2030年全球細(xì)胞凋亡標(biāo)靶治療收入將達(dá)220億美元，2021-30 CAGR：23.8%。

       從推進(jìn)速度上來(lái)看，作為首 個(gè)在中國(guó)進(jìn)入臨床階段的、本土研發(fā)的Bcl-2選擇性抑制劑，APG-2575治療復(fù)發(fā)/難治性慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（R/R CLL/SLL）的關(guān)鍵注冊(cè)II期臨床研究已于2021年底獲CDE批準(zhǔn)，并于2022年3月完成首例患者給藥，為全球第2個(gè)進(jìn)入注冊(cè)臨床階段的Bcl-2選擇性抑制劑。

       在報(bào)告期內(nèi)，APG-2575單藥或與其他抗癌藥物聯(lián)合治療晚期ER+乳腺癌或其他實(shí)體瘤的臨床研究申請(qǐng)（IND）獲FDA許可，意味著正式開(kāi)始拓展實(shí)體瘤領(lǐng)域。截至目前，APG-2575共獲得FDA授予的5項(xiàng)孤兒藥認(rèn)證，已在全球范圍內(nèi)開(kāi)展涉及多個(gè)血液腫瘤和實(shí)體瘤適應(yīng)癥的18項(xiàng)臨床研究，呈現(xiàn)巨大的臨床開(kāi)發(fā)潛力。

       資料顯示，主要內(nèi)源性細(xì)胞凋亡通路有Bcl-2、IAP和MDM2-p53三種。其中，Bcl-2選擇性小分子抑制劑被業(yè)界譽(yù)為小分子領(lǐng)域的PD-1。當(dāng)前，全球僅有一款獲批上市的Bcl-2抑制劑——艾伯維venetoclax，該藥2020年收入已達(dá)13.37億美元。不過(guò)，Venetoclax有腫瘤溶解綜合征（TLS）及血細(xì)胞減少的嚴(yán)重副作用。而亞盛醫(yī)藥的APG-2575安全性更優(yōu)，具有Best-in-class潛力。

       另一個(gè)細(xì)胞凋亡品種APG-115也是首 個(gè)在中國(guó)進(jìn)入臨床階段的MDM2-p53小分子抑制劑，臨床顯示，它能與PD-1/PD-L1之間產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，有望克服耐藥難題，具有First-in-class潛力，該藥已獲得6個(gè)FDA孤兒藥資格認(rèn)證、2個(gè)FDA兒童罕見(jiàn)病資格認(rèn)證

       伴隨著首 個(gè)上市產(chǎn)品的“靠岸”，亞盛醫(yī)藥實(shí)現(xiàn)了從研發(fā)型企業(yè)到有產(chǎn)品上市的、擁有商業(yè)化能力的企業(yè)的成功跨越，全面開(kāi)啟商業(yè)化新征程。隨著2021年財(cái)報(bào)披露，亞盛醫(yī)藥的營(yíng)收好于市場(chǎng)預(yù)期，現(xiàn)有的現(xiàn)金為17.4億人民幣，完全可以覆蓋現(xiàn)有核心/潛力產(chǎn)品上市及開(kāi)發(fā)的費(fèi)用。

       值得期待的是，細(xì)胞凋亡靶點(diǎn)研發(fā)門(mén)檻極高，因大分子藥物難以觸及胞內(nèi)靶點(diǎn)，而結(jié)合位點(diǎn)寬而淺，蛋白-蛋白結(jié)合難度高，還有成藥性難題，目前臨床階段的產(chǎn)品十分有限。亞盛醫(yī)藥的研發(fā)管線涵蓋三大細(xì)胞凋亡通路，進(jìn)度領(lǐng) 先，管線前景光明，未來(lái)市場(chǎng)可期。

       亞盛醫(yī)藥臨床研發(fā)管線

       03

       以患者臨床需求為起點(diǎn)

       踐行全球創(chuàng)新戰(zhàn)略

       2015年是我國(guó)創(chuàng)新藥發(fā)展元年，歷經(jīng)7年蝶變，從藥品審評(píng)審批到臨床試驗(yàn)管理，我國(guó)研發(fā)端的監(jiān)管體系已逐步接軌國(guó)際，趨向成熟。與時(shí)俱進(jìn)，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥需要進(jìn)一步拔高，做到“全球新”。然而，現(xiàn)階段靶點(diǎn)重復(fù)、同質(zhì)化嚴(yán)重，內(nèi)卷問(wèn)題突出，中國(guó)新藥研發(fā)想要進(jìn)入發(fā)展的黃金時(shí)期，首當(dāng)其沖是要摒棄舊的思維。

       作為業(yè)內(nèi)知名海歸科學(xué)家，亞盛醫(yī)藥董事長(zhǎng)、CEO楊大俊博士對(duì)此深有體會(huì)。他曾經(jīng)在采訪中提到，“做創(chuàng)新藥的目的是解決臨床上未滿足的需求，要敢于做真正的原創(chuàng)，也就是我們常說(shuō)的First-in-class、Best-in-class，而不是在他人成功的基礎(chǔ)上做一些小的改造。只有這樣，產(chǎn)品才能真正走出國(guó)門(mén)，惠及全球患者”。

       正因這樣的考慮，亞盛醫(yī)藥自2009年成立之初起，就避開(kāi)了大多數(shù)創(chuàng)新藥企扎堆的免疫治療等熱門(mén)賽道，選擇差異化創(chuàng)新，聚焦原始創(chuàng)新，研發(fā)管線里基本上是FIC、BIC的產(chǎn)品。

       亞盛醫(yī)藥的努力也被看到，并獲得越來(lái)越多的國(guó)際認(rèn)可。2021年，骨子里流淌著創(chuàng)新血液的亞盛醫(yī)藥，旗下重磅核心/潛力產(chǎn)品耐立克®、APG-2575、APG-115等臨床進(jìn)展在ASH、ASCO等國(guó)際學(xué)術(shù)大會(huì)上頻繁亮相。

       其中，耐立克®連續(xù)4年入選ASH年會(huì)口頭報(bào)告，呈現(xiàn)Best-in-class潛力，顯示國(guó)際血液學(xué)界對(duì)其療效和安全性的認(rèn)可；APG-2575先后入選ASCO、ASH年會(huì)，多項(xiàng)結(jié)果驗(yàn)證其在全球具有Best-in-class潛力；APG-115獲得2021 ASCO年會(huì)口頭報(bào)告，為MDM2-p53抑制劑與現(xiàn)有免疫腫瘤藥物之間的協(xié)同效應(yīng)提供臨床依據(jù)，具有First-in-class潛力......

       截至目前，亞盛醫(yī)藥共獲得2項(xiàng)FDA快速通道資格認(rèn)證、2項(xiàng)FDA兒童罕見(jiàn)病資格認(rèn)證、15項(xiàng)FDA及1項(xiàng)歐盟孤兒藥資格認(rèn)證，繼續(xù)刷新中國(guó)藥企紀(jì)錄，彰顯公司全球化創(chuàng)新能力與水平。

       值得一提的是，孤兒藥的前景并不“孤單”，市場(chǎng)也并不小。全球超級(jí)重磅炸 彈藥物，如格列衛(wèi)、K藥、O藥等都曾獲得FDA孤兒藥認(rèn)證，并在獲批上市后“一戰(zhàn)成名”。

       按照美國(guó)法規(guī)，獲得孤兒藥資格認(rèn)定的產(chǎn)品將享有多項(xiàng)優(yōu)惠，包括在美國(guó)開(kāi)展臨床試驗(yàn)稅收減半；新藥申請(qǐng)費(fèi)免除，享有7年的市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)且不受專利影響，期間FDA不會(huì)再批準(zhǔn)其他廠家申報(bào)同類(lèi)產(chǎn)品；更高的自由定價(jià)權(quán)等。

       在生物醫(yī)藥行業(yè)，很多大藥企都把能通過(guò)申請(qǐng)孤兒藥資格認(rèn)定和獲取快速審評(píng)通道，作為實(shí)現(xiàn)新藥快速上市的重要策略。楊大俊博士在采訪中也曾表示，“利用孤兒藥的政策紅利進(jìn)行申報(bào)是我們效仿國(guó)際制藥巨頭，作為重要的注冊(cè)策略之一。”當(dāng)前，申報(bào)孤兒藥已成為國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)尋求國(guó)際化的重要途徑之一。

       此外，憑借強(qiáng)大的研發(fā)能力，亞盛醫(yī)藥已在全球范圍內(nèi)進(jìn)行知識(shí)產(chǎn)權(quán)布局，截至2021年12月31日，亞盛醫(yī)藥在全球擁有178項(xiàng)授權(quán)專利、600項(xiàng)專利申請(qǐng)，其中約135項(xiàng)專利已在海外授權(quán)。

       為了推進(jìn)在研產(chǎn)品全球創(chuàng)新，亞盛醫(yī)藥也積極尋找海外合作，報(bào)告期內(nèi)與NCI、輝瑞等國(guó)際學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)、跨國(guó)企業(yè)達(dá)成多項(xiàng)臨床合作。此前 亞盛醫(yī)藥已于UNITY、MD Anderson、梅奧醫(yī)學(xué)中心和Dana-Farber癌癥研究所、默沙東、阿斯利康等領(lǐng) 先的生物技術(shù)及醫(yī)藥公司、學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)達(dá)成全球合作關(guān)系。

       作為中國(guó)創(chuàng)新藥頭部企業(yè)，亞盛醫(yī)藥對(duì)自身的定位一直很清晰：堅(jiān)持原創(chuàng)，堅(jiān)持全球創(chuàng)新。在國(guó)內(nèi)新藥研發(fā)無(wú)序開(kāi)發(fā)，創(chuàng)新生態(tài)弊端突顯、矛盾尖銳下，諸如亞盛醫(yī)藥這類(lèi)的硬核創(chuàng)新藥企正在展現(xiàn)出獨(dú)特光芒。

       資料參考：亞盛醫(yī)藥官網(wǎng)、國(guó)泰君安證券等。