近日，艾伯維在2022年美國癌癥研究協(xié)會（AACR）年會上公布了navitoclax聯(lián)合ruxolitinib（JAK1/2抑制劑）治療骨髓纖維化（MF）2期REFINE（NCT03222609）試驗的新數(shù)據(jù)。navitoclax是一種在研的首創(chuàng)口服BCL-XL/BCL-2抑制劑，旨在激活癌細胞中的程序性細胞死亡（凋亡）。目前，navitoclax正在2期和注冊3期研究中進行評估。
REFINE是一項開放標簽、多中心2期研究，用以評估navitoclax聯(lián)合ruxolitinib治療MF患者的耐受性和療效。該試驗入組了接受至少12周ruxolitinib單藥治療但疾病進展或反應欠佳的MF患者。在試驗早期入組的前34例患者中，先前接受ruxolitinib治療的中位時間為91周（范圍：19周-391周）。
探索性分析顯示，32例可評估骨髓纖維化（BMF）改善的患者中，有12例（38%）患者在研究的任何時間點BMF有≥1級改善。對于驅動基因變異等位基因頻率（VAF）減少方面，26例可評估患者中，有6例（23%）患者在第24周減少≥20%。有5例患者同時實現(xiàn)BMF和VAF反應。
在數(shù)據(jù)分析時，經(jīng)過2年以上的隨訪，所有患者的總生存期（OS）尚未達到。對于BMS改善≥1級的患者，中位OS尚未達到；而BMS無改善的患者，中位OS為28.5個月。同樣的，對于驅動基因VAF減少≥20%的患者，中位OS尚未達到；而VAF減少＜20%的患者，中位OS為28.5個月。
安全性方面，所有34例患者（100%）均至少經(jīng)歷過一次不良事件，15例患者（44%）發(fā)生過嚴重不良事件。任何級別的最常見不良事件為血小板減少癥（n=30，88%）、腹瀉（n=24，71%）、疲勞（n=21，62%）和惡心（n=13，38%）。最常見的嚴重不良事件是肺炎（n=4，12%）和脾 臟梗死（n=2，6%）。沒有發(fā)生出血嚴重不良事件，血小板減少是可控和可逆的，可通過降低/中斷navitoclax和/或ruxolitinib劑量實現(xiàn)。REFINE研究是一項劑量發(fā)現(xiàn)研究，根據(jù)上述結果navitoclax的目標劑量將降低。
骨髓纖維化（MF）是一種罕見的、難以治療的血液癌癥，導致骨髓中過度瘢痕組織形成（纖維化）。通過逆轉骨髓纖維化（BMF）和降低驅動基因變異等位基因頻率（VAF）來衡量抗纖維化活性，已被認為是衡量MF疾病修正的潛在生物標記物，但它們與生存益處的關聯(lián)尚未被廣泛描述。目前可用的治療方法不能解決MF內(nèi)在的疾病生物學問題，也沒有顯示出對疾病修正和總體生存的生物標志物有一致的影響。
AACR年會上公布的數(shù)據(jù)顯示，在進行為期2年以上的隨訪分析中，對于BMF改善≥1級或VAF減少≥20%的患者，生存率估計值達到了100%。這些結果表明，navitoclax誘導細胞死亡的作用機制有潛力實現(xiàn)骨髓纖維化逆轉，并延長對治療有反應的患者的生存時間。
參考來源：AbbVie Presents Positive Investigational Navitoclax Combination Data in Phase 2 REFINE Study Suggesting Anti-Fibrosis Activity for Patients with Myelofibrosis
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