“單劑次HPV**接種方案可以有效預防由HPV持續(xù)感染引起的宮頸癌，且與兩劑或三劑方案的效果相當”
這是SAGE（WHO下屬免疫策略咨詢專家組）近日召開會議，得出的結論。結論一經提出即引起社會群眾廣泛關注，相關企業(yè)股票價格迅速下滑，這是否意味著當下HPV“三針接種”的政策將被取代呢？
什么是HPV**？
HPV（HumanPapillomaVirus）即人乳頭狀瘤病毒，可以引起宮頸癌、外陰癌等多種疾病。目前已經發(fā)現了一百余種HPV病毒，并按照影響的組織范圍以及危害程度分為四類。
表1：HPV病毒的分類
其中，宮頸癌是女性生殖道最常見的婦科惡性腫瘤，也是全球女性第三大常見的惡性腫瘤。據《中國衛(wèi)生健康統(tǒng)計年鑒2021》數據顯示，我國宮頸癌患病率仍處于40/10萬附近，每年因HPV感染導致的宮頸癌新發(fā)人數更是超過了11萬人，是世界上第二大宮頸癌高發(fā)國家。研究證實，HPV16、18型是宮頸癌發(fā)生的主要致病因素，因此HPV**與宮頸癌篩查是宮頸癌的有效的早期預防手段。
目前國內已有萬泰生物、沃森生物與葛蘭素史克上市了二價HPV**，而四價與九價**僅有默沙東的產品上市。
表2：HPV**
“一針接種”何時能落地？
“一針接種”：回報率更高的選擇
2020年WHO發(fā)布的《加速消除宮頸癌全球戰(zhàn)略》中明確提出2030年前實現15歲以下女孩的HPV**接種率達到90%以上，而國內對HPV**的接種需求也日益增長。所以面對日益加大的**接種需求，SAGE的結論對于減輕目前**普遍接種的壓力，提高全民接種率是一個好消息。同時對于一些**生產廠商而言，“一針接種”的接種程序價格本身比較低，如果能去偏遠地區(qū)推廣覆蓋，對產品滲透率和市場占有率更為有利，或許是差異化競爭的一大機遇。
“一針接種”有前提
SAGE此次建議9歲-14歲女性(最優(yōu)先人群)接種1劑次或2劑次；15歲-20歲女性接種1劑次或2劑次；21歲以上女性接種2劑次(間隔6個月)。其中，對于免疫力低下的個體，包括艾滋病病毒攜帶者，如果可行，應接受三劑，如果不可行，至少兩劑。
有效性證據缺乏說服力
“一針”建議是基于2022年4月NEJM發(fā)布的一項針對肯尼亞年輕女性單針HPV**接種的保護力的研究而提出的，研究指出，在18個月的觀察期內，“單針接種”對于預防HPV持續(xù)感染非常有效。但是此研究所涉及的研究者年齡并非為宮頸癌高發(fā)年齡，對于免疫系統(tǒng)正常的婦女而言，從感染到發(fā)展為宮頸癌，需要15-20年時間，實驗所觀察的18個月不足以論斷單針**與多次接種對于宮頸癌的預防效果一致，所以此項建議在國內落地之前需要進一步通過國內臨床實驗論斷單次接種的有效性。
藥監(jiān)部門接納可能性低
WHO在葛蘭素史克和默沙東上市兩款HPV**后，曾建議以持續(xù)感染數據來替代宮頸癌的癌前病變Ⅱ級（CINⅡ）作為臨床終點。建議的目的在于可以減少HPV**臨床試驗的時間。但是我國藥監(jiān)部門出于安全性和保護力的考慮，堅持以CINⅡ為臨床終點（2價HPV），從而可以切實保證**的保護效果。所以出于對**保護力的考慮，NMPA可能并不會采納此次“一針接種”的建議。
企業(yè)動力不足
對于HPV**研發(fā)與生產廠商而言，“一針接種”會使其市場總量的預估和峰值銷售額預估低于原先的“三針接種”。并且按照國內的審批流程，企業(yè)必須先做出成年組的臨床保護性數據（以CINⅡ為臨床終點），然后才有可能通過改變接種方式來獲得審批，但是與此同時，由于提交了新的接種程序，在審查時候會有更多方面的數據需要審批，導致整體審批時間會更加漫長，企業(yè)會為此付出更高的時間和成本。“一針接種”對于相關研發(fā)生產廠商而言是非常不劃算的，自然這些企業(yè)主動推動“一針接種”的動力不足。
因此雖然“一針接種”對我國實現消除宮頸癌2030年的目標具有重要意義，但是站在各方角度，“一針接種”都仍存在一定困難，預計短期難以推行。
HPV**市場將如何變化？
**缺口巨大，接種需求難以滿足
根據WHO規(guī)劃，2030年全球90%15歲以下的女性均需接種。而據2020年統(tǒng)計數據，9-14周歲的女性超過3億人，而當下接種率不足10%，所以全球仍至少存在52億劑的**缺口。根據預測，全球HPV**市場規(guī)模仍有較大的上升空間，預計2025年，HPV**市場將超過100億美元，而這一數字在2030年將達到約160億美元。
我國人口基數龐大，9-45周歲適齡女性數量超過3億人，而2020年我國HPV**供應量僅約1500萬劑，遠遠不足以完成90%接種率的目標。并且國家衛(wèi)建委已經表示，我國將推動試點先行，鼓勵有條件的地區(qū)積極采用多種籌資模式，逐步開展HPV**免費接種，當下廣東、江蘇、山東、內蒙古等多地均已開展適齡女性免費接種計劃，這對于HPV**的供應量以及成本控制均提出了更高的要求。
當前我國接種**的主力群體為9-45周歲的適齡女性，2020年我國當年HPV**接種人數已經達到了530萬人，2017至2020年間的接種人數年復合增長率也達到了121.8%，累計接種率達到了3.61%。隨著在研本土**的逐步上市，接種需求將會得到更大的釋放，根據預測，在2030年當年接種人數將會接近2000萬人。
我國男性群體目前對于HPV**的接種意愿并不強，但是隨著推廣宣傳以及政策引導，加上**產能上升帶來的接種需求解放，男性**接種市場的潛力并不亞于女性市場。根據2020年數據，我國9-45周歲適齡男性人數達到了3.44億人，完全接種狀態(tài)下將產生9.8億劑的**需求，并且男性易感的HPV病毒需要更高價的**來保護，所以市場規(guī)模預期將會更加可觀。根據預測，在男性HOV**上市后，在6年內，累計接種率將會達到約8.5%，第六年接種人數也會達到700萬人的規(guī)模。
國產HPV正在崛起，市場格局或將重新洗牌
目前國內已上市**中默沙東獨占4價與9價，而在國內與國際市場中，默沙東占據了絕大部分市場份額，據統(tǒng)計2020年，默沙東占據了93.3%的全球市場與91%的中國市場。但是我國目前推廣的接種政策更青睞價格低廉且預防宮頸癌依然有效的二價**，萬泰生物與沃森生物的二價國產**的批簽發(fā)量在迅速增長。國內有十余種HPV**正在進行臨床試驗，其中不乏國藥中生十一價、神州細胞十四價以及成大生物十五價等HPV**類型。
截至2021年12月底，我國在研HPV**產品有18個，進入三期階段的8個**產品有望在5年內逐步上市，同時在研國產九價**競爭激烈，9款此類**已有三款在2020年開展三期臨床試驗。隨著國產多價**的上市，我國HPV**市場也將會被改寫，低價且種類繁多的國產**將逐步取代進口品種，并且拉低**市場價格，緩解接種壓力。值得注意的是，HOV**在研管線中僅有5個產品覆蓋了男性群體，其中康樂衛(wèi)士的九價苗是唯一覆蓋男性群體的國產高價HPV**，這意味著男性HPV**市場仍未充分打開，或許對于一些**研發(fā)廠家而言是一個差異化競爭的機會。
世界上第一款上市的HPV**是默沙東的四價**，于2006年經FDA批準上市，經過十余年的發(fā)展，HPV**逐漸產生了九價至十四價的產品，預防的病毒類型越來越多。而未來HPV**的發(fā)展方向不僅僅是“多價”這一個方向，其接種人群也會不斷擴大，從現在的女性群體逐漸覆蓋男性群體，同時**作用機制也會發(fā)生變化，DNA**以及基于L2蛋白的廣譜**也逐漸成為了目前研究的一大熱點方向。
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