CAR-T（Chimeric antigen receptor T cells）即嵌合抗原受體T細胞免疫療法，是指經(jīng)過基因工程改造，可以表達特定T細胞受體，用于免疫治療的一類T細胞。
目前上市的CAR-T產品均為自體細胞來源，自體CAR-T的制備過程包括首先將患者的白細胞通過血細胞去除法分離后洗滌獲得。然后T細胞被激活，轉導CAR基因，擴增到一定數(shù)量后罐裝和密封后用于治療。
自體CAR-T的制備工藝非常復雜，很過步驟都需要人工操作，耗時耗力，難以擴大。一般自體CAR-T產品整個生產周期在半個月以上，Yescarta需要16-18天，諾華的Kymriah為22-29天。復雜的工藝以及針對患者的個性化定制是導致成本高昂的主要原因，使患者的可及性大大降低（如復星凱特的阿基侖賽注射液定價120萬元/支，藥明巨諾的瑞基奧侖賽注射液129萬元/支）。
目前，全球獲批的CAR-T療法有8款，據(jù)Coherent Market Insights預測，在2018-2028年期間，全球CAR-T細胞治療市場規(guī)模的平均年復合增長率將達到46.1%。然而，2021年全球CAR-T市場規(guī)模僅為17億美元，遠遠低于PD-1、ADC等熱門賽道。
因此，CAR-T要想發(fā)展起來，降價是必然選擇。那么有沒有一種方法在保證療效的同時，又能降低成本，縮短制備周期呢？通用型CAR-T帶來破局之道。
什么是通用型CAR-T？
通用型CAR-T又稱異體CAR-T，它是使用來自健康志愿者的T細胞來生產CAR-T細胞。它能夠通過工業(yè)化生產和規(guī)?；圃旃に?，來降低生產成本，并且可以生產成批冷凍保存的CAR-T細胞，使患者立即獲得治療，因此又稱為"現(xiàn)貨型"CAR-T。
通用型CAR-T的布局
由于通用型CAR-T相比自體CAR-T有望將天價治療直接變?yōu)榘撞藘r，因此深受全球藥企追捧。
Allogene Therapeutics：6月8日，Allogene Therapeutics公司宣布，其用于治療復發(fā)性/難治性大B細胞淋巴瘤（LBCL）的一款同種異體AlloCAR-T療法--ALL-501A獲得美國FDA再生醫(yī)學先進療法（RMAT）認定。再生醫(yī)學先進療法的認定會加速那些包含細胞療法等極具前景產品的開發(fā)與批準過程。
ALL-501A是一種經(jīng)基因工程改造、靶向CD19的AlloCAR-T產品。ALLO-501A通過TALEN基因編輯技術破壞TRAC與CD52基因，以減少移植物抗宿主疾病（GvHD）產生的風險。
在2021年12月美國血液學會（ASH）年會所發(fā)表的研究結果顯示，在ALPHA2試驗中發(fā)現(xiàn)，ALLO-501A療法可以向那些從未接受過CAR-T療法治療的病患，提供一個除了已批準的自體CAR-T療法外，另一個安全、療效持久的選擇。
Caribou Biosciences：今年5月中旬，Caribou Biosciences宣布其基于CRISPR基因編輯的同種異體抗CD19 CAR-T細胞療法CB-010，在治療復發(fā)/難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤患者的I期臨床試驗中獲得積極結果。在可評估的5例患者中，總緩解率（ORR）達100%，完全緩解率（CR）達80%。這是首 款獲得100%總緩解率的同種異體CAR-T療法。
Cellectis：Cellectis公司基于TALEN基因編輯技術開發(fā)同種異體CAR-T細胞，已有多款候選療法獲批臨床（其中包括合作項目），其在研項目主要包括四個靶點，分別為CD19、CD123、CD22以及CS1。
國內方面，亙喜生物：公司通過基于CRISPR基因編輯技術開發(fā)的TruUCAR平臺，開發(fā)針對CD7和CD19的通用型CAR-T細胞療法，其靶向CD19的通用型CAR-T細胞療法GC007g已進入I期臨床，于2020年12月獲得NMPA的臨床試驗默示許可，是國內首 款進入臨床的異體來源的通用型細胞療法。
北恒生物：今年3月17日，北恒生物宣布自主研發(fā)的通用型CAR-T產品CTA101獲得CDE臨床試驗默示許可，用于治療成人復發(fā)或難治性B細胞急性淋巴細胞白血病。CTA101是國內首 個基于CRISPR基因編輯技術的免疫細胞治療產品。CTA101在臨床研究中展現(xiàn)了較好的安全性特征以及強大的抗腫瘤能力。
除此之外，傳奇生物、邦耀生物、博生吉、科濟生物、茂行生物、克?；颉⑸噬镆捕荚谶M行通用型CAR-T療法的相關布局。
通用型CAR-T的痛點
盡管通用型細胞療法具有很大程度的優(yōu)勢，但也面臨著安全問題的挑戰(zhàn)，比如異體移植細胞攻擊宿主細胞引發(fā)GvHD，宿主抗移植物反應（HVGR）阻礙異體細胞體內擴增，療效較差等。還有 "外來"的T細胞有可能會引發(fā)細胞因子釋放綜合征（CRS）等。 對此，基因編輯技術的快速發(fā)展，使得藥企能夠通過此類技術（CRISPR/Cas9、TALEN、ZNF）敲除異體CAR-T上的TCR與MHC I（或稱HLA I）以解決GVHD和HVGR。
通用型CAR-T療法是規(guī)?；年P鍵，甚至可以說是CAR-T療法成本下降的必經(jīng)之路。理論上講，通用型CAR-T產品能完 美地解決患者可及性、可負擔性，可以使個體化的藥物能夠像真正傳統(tǒng)的藥物一樣廣泛應用。對新型、通用型CAR-T的技術和產品開發(fā)，研發(fā)出能夠與自體CAR-T具有相似有效性、安全性和持續(xù)性的通用型CAR-T產品，也是CAR-T療法未來的突破方向?？偟膩砜?，通用型CAR-T療法具備良好的發(fā)展前景，但前提是藥企必須解決副作用的問題。
參考來源：
1. Allogene Therapeutics Announces the FDA Granted Regenerative Medicine Advanced Therapy (RMAT) Designation to ALLO-501A for Large B Cell Lymphoma. Retrieved June 8, 2022, from https://ir.allogene.com/news-releases/news-release-details/allogene-therapeutics-announces-fda-granted-regenerative；
2. https://cariboubio.com/in-the-news/press-releases/abbvie-and-caribou-biosciences-announce-collaboration-and-license-agreement;
3. https://investor.cariboubio.com/news-releases/news-release-details/caribou-biosciences-announces-positive-initial-data-cb-010-anti；
4. https://www.fiercebiotech.com/biotech/hangover-caribous-allogeneic-car-t-hit-durability-doubts-half-patients-relapse.
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