藥品三大屬性，安全、有效、質(zhì)量可控；安全~為最基本的前提條件。對于新藥的安全性評價，除了耳熟能詳?shù)募倍?、長毒外，實際上還有很多相關(guān)的毒 性研究試驗，如本文所述的“遺傳毒、生殖毒、致癌”。那么，三者之間到底存在怎樣的定義界定和試驗類型劃分，在此分別對三類試驗進行細述。
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遺傳毒試驗
依照ICH“S2(R1)：人用藥物遺傳毒 性試驗和結(jié)果分析指導原則”，遺傳毒 性試驗可定義為用于檢測通過不同機制誘導遺傳性損傷的化合物的體外和體內(nèi)試驗。PS：遺傳毒 性試驗主要用于致癌性預測。
以基因突變、較大范圍染色體損傷或重組形式出現(xiàn)的DNA損傷的固定，通常被認為是可遺傳效應的基礎(chǔ)，并且是惡性腫瘤多階段發(fā)展過程的環(huán)節(jié)之一。染色體數(shù)目的改變也與腫瘤發(fā)生有關(guān)，并可提示生殖細胞出現(xiàn)非整倍體的可能性。
ICH指導原則對于遺傳毒試驗的要求，標準組合應具備以下基本特征：（1）以一項細菌回復突變試驗評價致突變性。該試驗已顯示能檢出相關(guān)的遺傳學改變，以及大部分嚙齒類動物和人類的遺傳毒 性致癌劑。（2）還應以哺乳動物細胞體外和/或體內(nèi)試驗評價遺傳毒 性。
另，遺傳毒 性試驗組合（包括體內(nèi)和體外試驗）檢測的是主要通過直接的遺傳損傷機制的致癌劑，如大多數(shù)已知的人類致癌劑。因此，這些組合不期望用于檢測非遺傳毒 性致癌劑。
同時，還需注意，雖然體外試驗陽性結(jié)果可提示藥物內(nèi)在的遺傳毒 性特征，但是，在大多數(shù)情況下，恰當?shù)捏w內(nèi)試驗才能確定這些體外試驗陽性信號的生物學意義。但，體內(nèi)遺傳毒 性試驗也具有給出誤導性假陽性結(jié)果的可能性，而該結(jié)果并不提示具有真正的遺傳毒 性，如：1）未給予任何遺傳毒 性物質(zhì)，但由于干擾了紅細胞生成而導致微核率升高；2）DNA加合物數(shù)據(jù)應根據(jù)內(nèi)源性加合物的已知背景水平進行解釋；3）與毒 性相關(guān)的間接作用可能影響DNA鏈斷裂試驗的結(jié)果（如堿洗脫和彗星試驗）。
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生殖毒試驗
依據(jù)ICH指導原則“S5(R3)_人用藥物生殖與發(fā)育毒 性檢測”、“S5藥品的生殖毒 性和雄性生育力毒 性檢測”，非臨床生殖與發(fā)育毒 性（DART）試驗的目的是揭示與人類風險評估相關(guān)的藥物對哺乳動物生殖的影響。在適當?shù)那闆r下，所進行的一組試驗應包含對一個完整生命周期（即從第一代的受孕至下一代的受孕）的觀察，并可檢測即時和潛在的不良影響。
在以上試驗分期的基礎(chǔ)上，為了制定全面的綜合試驗策略，還需要考慮很多因素，如目標患者人群和使用條件（特別是與生殖潛力和疾病嚴重程度有關(guān)的）；擬用于人的藥物劑型和給藥途徑；毒 性相關(guān)資料（也包括體外、離體和非哺乳動物試驗的資料，以及結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系）、藥效學、藥代動力學，以及與其它藥物的藥理學相似性；藥物靶點的一般生物學信息，或靶點在生殖或發(fā)育中的已知作用。具體如下表所示。
在上述需要綜合考慮試驗策略的基礎(chǔ)上，還需要進一步的對各個階段進行試驗策略的細分。
? FEED-階段A和B
給藥期限至少兩周的重復給藥毒 性試驗的結(jié)果通常可以用于設計生育力試驗，而無需進行進一步的劑量范圍探索試驗，盡管如此短期限的試驗不足以揭示所有的不良影響。
? EFD-階段C和D
對于大多數(shù)小分子藥物，通常在兩種動物種屬（即嚙齒類動物和非嚙齒類動物（通常是兔））中評價對EFD的影響；至少一種實驗動物種屬應顯示出預期的藥效學（PD）效應。
?PPND-階段C至F
嚙齒類動物常用于PPND的評價；但是當合適時也可以使用其它種屬。在大多數(shù)情況下，沒有必要進行初步（劑量范圍探索）的PPND試驗，因為通?？梢詮南惹暗脑囼炛蝎@得適當?shù)男畔?。但是，在離乳前或離乳時終止幼仔的初步PPND試驗可用于劑量選擇，或為試驗設計提供信息和/或提供幼仔暴露數(shù)據(jù)。
除了上述試驗分期中的介紹，還是得細述一下試驗劑量的選擇。根據(jù)指導原則，有許多劑量選擇的終點可用于DART試驗。劑量選擇應考慮前期試驗（例如重復給藥、TK和DRF（耐受性/劑量范圍）等）中的觀察結(jié)果。某些情況下，少于三個劑量也足以為風險評估提供必要的信息?；诓煌K點的劑量選擇依據(jù)如下所示。
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致癌試驗
依據(jù)ICH“S1A：藥物致癌性試驗必要性指導原則”、“S1B：藥物致癌性試驗”、“S1C(R2)：藥物致癌性試驗的劑量選擇”，致癌性試驗的目的是在動物中識別潛在致癌作用，從而評價人體中的相關(guān)風險。
由于致癌性試驗耗時耗力，只有當人體暴露情況確實需要動物終生給藥研究信息來評價其潛在致癌性時，才進行致癌性試驗。
確定藥物是否需進行致癌性試驗的基本考慮是患者的最長用藥時間及其他研究所出現(xiàn)的任何擔憂因素，也可能會考慮其他因素，如擬用患者人群、與潛在致癌性有關(guān)的前期研究結(jié)果、系統(tǒng)暴露程度、與內(nèi)源性物質(zhì)的異同、適當?shù)脑囼炘O計及與臨床開發(fā)進程對應的試驗時間安排等。
只有在獲得某些關(guān)鍵信息后，才能制定用于檢測藥物潛在致癌性的試驗策略。這些信息包括：遺傳毒 性結(jié)果、擬用患者人群、臨床用藥方案、動物和人體藥效學（選擇性、劑量-反應關(guān)系）和重復給藥毒 性試驗結(jié)果。如果在任何種屬動物（包括非嚙齒類）中進行的重復給藥毒 性試驗提示受試物具有免疫抑制作用、激素活性或其他被認為對人體是一種危險因素的活性，那么這種信息就應在進一步評價潛在致癌性的試驗設計中予以考慮。
基本方案包括一項長期嚙齒類動物致癌性試驗（建議使用大鼠），加另一項“附加體內(nèi)致癌性試驗”作為長期致癌性試驗的補充，并提供長期致癌性試驗不易得到的其他信息。PS：附加體內(nèi)致癌性試驗，包括“短期或中期嚙齒類動物體內(nèi)試驗系統(tǒng)&第二種嚙齒類動物長期致癌性試驗”。
另，還是劑量的問題。通常，化學藥物致癌性試驗高劑量的選擇常以最大耐受量（MTD）為標準（但不超過每天1000mg·kg－1），而MTD通常是基于3個月毒 性試驗獲得的數(shù)據(jù)。PS：藥物致癌性試驗高劑量選擇的六個標準：最大耐受劑量、25倍AUC比值（嚙齒類動物:人）、劑量限制性的藥效學作用、吸收飽和、最大可行劑量及限制劑量。
最后，針對致癌試驗，我們來說說如何對結(jié)果進行判定。結(jié)果無外乎兩種，陰性&陽性，陰性有哪些前提？陽性有哪些具體特征，總結(jié)見下表。
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小結(jié)&小感
綜上，即為創(chuàng)新藥有關(guān)遺傳毒、生殖毒、致癌試驗研究的大體體現(xiàn)?？陀^的講，短短的幾千字不足以概括出三個試驗的精髓，尤其是具體問題具體分析+不同學科之間的數(shù)據(jù)匯總解讀。但，沒有辦法的是，創(chuàng)新藥總項目負責人必須對每個子學科都有一定的了解乃至深入；過程中需要對每個數(shù)據(jù)進行判定，需要對每個結(jié)果進行客觀分析，否則，很難把控創(chuàng)新藥的研發(fā)節(jié)奏以及走勢。所以，當上述三個毒 性試驗出現(xiàn)陽性結(jié)果時，如何判定，如何解決，并客觀理性的推動項目，才是創(chuàng)新藥研究人員真正的研究能力之所在。
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