誰(shuí)會(huì )成為Claudin18.2靶點(diǎn)的“第一”，從來(lái)沒(méi)有太大懸念。臨床進(jìn)度遙遙領(lǐng)先的安斯泰來(lái)，已經(jīng)把優(yōu)勢成功保持到了最后。
11月17日，安斯泰來(lái)宣布Claudin18.2抗體IMAB362，聯(lián)合化療治療Claudin18.2陽(yáng)性、HER2陰性的，復發(fā)性轉移性胃癌的三期臨床成功：
不僅達到無(wú)進(jìn)展生存期主要終點(diǎn)，同時(shí)達到總生存期的次要終點(diǎn)。
創(chuàng )新藥研發(fā)向來(lái)追求FIC，但對于Claudin18.2靶點(diǎn)來(lái)說(shuō)，拿下“第一”可能遠遠不夠。
安斯泰來(lái)的IMAB362分子并不完 美，導致其目前僅對Claudin18.2高表達患者有效，留下了大片空白的同時(shí)，也給后來(lái)者留出超車(chē)的機會(huì )。
面對難得的機遇，國內企業(yè)沒(méi)有放過(guò)，紛紛涌入Claudin18.2這一大靶點(diǎn)，不僅單抗、雙抗、CAR-T、ADC等多個(gè)技術(shù)同臺競技，甚至多家藥企同時(shí)參與多個(gè)技術(shù)路線(xiàn)的角逐。
隨著(zhù)IMAB362三期臨床的成功，徹底打消了Claudin18.2靶點(diǎn)能否成藥的疑慮。接下來(lái)，就看國內藥企如何施展手段，對守擂者發(fā)起進(jìn)攻。
/ 01 /
不完 美的FIC
對于創(chuàng )新藥來(lái)說(shuō)，最高殿堂是FIC，但FIC并不意味著(zhù)性能“完 美”，通常來(lái)說(shuō)依然有極大的改進(jìn)空間，由此有了Me better、BIC藥物誕生的基礎。
某種程度上來(lái)說(shuō)，安斯泰來(lái)的IMAB362，也是一款不完 美的FIC。作為首 個(gè)靶向Claudin18.2的單抗，其殺傷腫瘤細胞的主要機制為：
通過(guò)抗體的Fab段與腫瘤細胞表面抗原決定簇特異性結合后，再通過(guò)抗體Fc段與有FcγR的殺傷細胞（主要是NK細胞）等效應細胞結合，觸發(fā)效應細胞的殺傷活性，直接殺傷靶細胞。
根據機制來(lái)看，一款出色的Claudin18.2單抗需要具備的，是高效的結合腫瘤細胞和招募效應細胞的能力。
而IMAB362的缺陷正在于，其分子的親合力較弱，導致戰斗力受限。根據2期臨床數據來(lái)看，其療效受到患者腫瘤細胞Claudin18.2表達比例的牽制。
針對Claudin 18.2表達比例≥70%的患者，IMAB362+EOX方案(表柔比星+奧沙利鉑+卡培他濱)效果極為顯著(zhù)：
實(shí)驗組的中位無(wú)進(jìn)展生存期為9個(gè)月，中位總生存期為16.5個(gè)月;
對照組的中位無(wú)進(jìn)展生存期為5.7個(gè)月，中位總生存期為8.9個(gè)月。
但針對Claudin 18.2表達比例介于40%—69%的患者，實(shí)驗組效果并不明顯，具體結果為：
實(shí)驗組中位無(wú)進(jìn)展生存期為4.3個(gè)月，中位總生存期8.3個(gè)月;
對照組中位無(wú)進(jìn)展生存期4.1個(gè)月，中位總生存期7.4個(gè)月。
很顯然，這一結果會(huì )讓IMAB362的受眾群體受到限制。
根據ClinicalTrials.gov，IMAB362聯(lián)合CAPOX作為晚期或轉移性胃癌及胃食管連接部癌一線(xiàn)治療的三期臨床，針對的只有Claudin18.2高表達（≥ 75%）患者。
如今，IMAB362三期臨床成功，的確給這部分胃癌患者帶來(lái)了治療新選擇。但除此之外，還有更多中、低患者有待新療法的出現。
在所有實(shí)體瘤中，Claudin18.2高表達患者僅占33%—37%。而在患者群體規模最大的胃癌領(lǐng)域，高表達患者占比更是僅有20%左右。
IMAB362的局限性，導致其難以惠及更多患者群體，這是國內企業(yè)后來(lái)居上的機會(huì )。
/ 02 /
嘗試追趕的國內藥企
在國內，IMAB362追趕者不在少數。
單抗領(lǐng)域，創(chuàng )勝集團的TST001就在緊緊追趕IMAB362。目前，TST001中美III期臨床試驗正處于計劃階段。
根據分子結構設計來(lái)看，TST001與IMAB362有顯著(zhù)差異。
一方面，TST001擁有與IMAB362不同的結合表位，最終具有兩大潛在優(yōu)勢：與腫瘤細胞更高的親和力，以及和NK細胞更好的結合效率。
另一方面，創(chuàng )勝集團降低了TST001的Fc區域的巖藻糖含量，進(jìn)一步增強了其與NK細胞上Fc受體的結合能力。
兩大改進(jìn)，讓TST001擁有了具備超越IMAB362的潛力。如下圖所示，根據創(chuàng )勝集團研究，TST001的ADCC活性?xún)?yōu)于IMAB362。
這一優(yōu)勢讓TST001具備覆蓋Claudin18.2中表達患者的可能。根據今年9月創(chuàng )勝集團在ESMO公布的1期臨床數據，TST001針對中表達患者效果同樣突出。
與此同時(shí)，創(chuàng )勝集團表示，未來(lái)還會(huì )在低表達患者中展開(kāi)臨床研究。若TST001最終能夠覆蓋到中、低表達患者，無(wú)疑能夠超越IMAB362。
除創(chuàng )勝集團之外，包括奧賽康、天廣實(shí)、石藥集團、明濟生物、齊魯制藥等眾多國內藥企參與Claudin18.2單抗角逐戰。
這些選手的思路，大致一致，通過(guò)對Fc段改造等方式，增加對分子的親合力。
比如，奧賽康通過(guò)在分子設計和細胞株構件上采用去巖藻糖技術(shù)的方式，希望達到增強Claudin18.2單抗ASKB589的ADCC和CDC功能。目前，ASKB589正在開(kāi)展I、II 期臨床試驗。
天廣實(shí)則是利用ADCC增強抗體平臺，對其Claudin18.2單抗MIL93的Fc段進(jìn)行改造，使其與NK細胞上表達的FcγRIIIa具有更高的親和力的可能；
同時(shí)，公司使用噬菌體展示抗體篩選技術(shù)來(lái)提高M(jìn)IL93與Claudin 18.2的親和力，最終希望帶來(lái)ADCC和CDC效應雙重增強的可能。
當然，大部分國內企業(yè)的Claudin18.2單抗臨床進(jìn)展，都還處于早期階段。這些選手們的升級之路能否可行，有待后續數據的證明。
/ 03 /
爭奪Claudin18.2至高點(diǎn)
在爭奪Claudin18.2至高點(diǎn)的征途中，入局的不僅有國產(chǎn)單抗，更有雙抗、ADC和CAR-T等眾多技術(shù)路線(xiàn)。
在Claudin18.2 ADC領(lǐng)域，國內企業(yè)則處于全球領(lǐng)先的身位。
如下圖所示，入局者包括信達生物、君實(shí)生物、康諾亞、德琪藥業(yè)等，其中榮昌生物、禮新醫藥產(chǎn)品都已進(jìn)入臨床二期階段；而海外藥企的產(chǎn)品大都處于臨床一期階段。
得益于全球領(lǐng)先的進(jìn)度，國產(chǎn)Claudin18.2 ADC迎來(lái)出海潮：
先是今年5月份，禮新醫藥Claudin18.2 ADC成功授權給美國Turning Point，首付款+里程碑款總金額超10億美元。
緊接著(zhù)，7月末科倫藥業(yè)和石藥集團的兩款Claudin 18.2 ADC，又相繼授權給大藥廠(chǎng)默沙東，及美國藥企Elevation Oncology。
ADC之外，靶向Claudin18.2的CAR-T研發(fā)領(lǐng)域，國內企業(yè)同樣占得先機。
目前，科濟藥業(yè)的CT-041針對晚期胃癌/食管胃結合部腺癌的研究，已經(jīng)處于確證性Ⅱ期臨床實(shí)驗。
CT-041由經(jīng)融合了人源化的抗CLDN18.2單鏈片段變體的CAR遺傳修飾的T細胞組成，因此具備有效靶向及消除在細胞表面表達CLDN18.2的腫瘤細胞的可能。
若后續臨床數據優(yōu)異，CT-041也將成為潛力選手。
對于任何一個(gè)行業(yè)來(lái)說(shuō)，“泡沫”本身并不可怕。凡事都有兩面性，資本在某個(gè)行業(yè)鼓吹“泡沫”的好處在于，能夠吸引大量資源投入，從而助推該行業(yè)快速發(fā)展。
某種程度上來(lái)說(shuō)，國內創(chuàng )新藥行業(yè)正處于這一階段：雖然泡沫破滅，但仍在加速前進(jìn)。國內藥企能夠在Claudin18.2靶點(diǎn)領(lǐng)域蓄勢待發(fā)，便是得益于此。
期待越來(lái)越多的國內藥企，在Claudin18.2靶點(diǎn)的爭奪戰中，帶來(lái)好消息。
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