Claudin18.2靶點(diǎn)，是體現中國創(chuàng )新藥行業(yè)崛起的一面鏡子。

       據不完全統計，國內當前有50余款Claudin18.2靶向藥處于研發(fā)階段；該靶點(diǎn)不僅入局者眾，參與角逐的技術(shù)路線(xiàn)更是多樣，包括單抗、雙抗、ADC和CAR-T。

       悄然間，國內藥企已經(jīng)主導了Claudin18.2靶向藥這一研發(fā)領(lǐng)域。在體現創(chuàng )新實(shí)力提升的同時(shí)，Claudin18.2靶點(diǎn)也體現了國內藥企的擔當所在。

       創(chuàng )新藥研發(fā)向來(lái)九死一生，Claudin18.2靶點(diǎn)更是如此。在今年11月份之前，全球還沒(méi)有一款Claudin18.2靶向藥踏過(guò)3期臨床。

       換句話(huà)說(shuō)，該靶點(diǎn)的成藥性尚未得到確證。入局的眾多國內藥企，都可能面臨血本無(wú)歸的局面。

       好在，Claudin18.2靶點(diǎn)“是否能夠成藥”的問(wèn)題，日前終于有了答案。

       11月17日，日本藥企安斯泰來(lái)宣布，其Claudin18.2抗體IMAB362首 個(gè)三期臨床成功：

       針對Claudin18.2陽(yáng)性/HER2陰性的復發(fā)性轉移性胃癌患者，IMAB362化療組合不僅達到無(wú)進(jìn)展生存期主要終點(diǎn)，同時(shí)達到總生存期的次要終點(diǎn)。

       率先沖出重圍的安斯泰來(lái)，徹底打消了市場(chǎng)關(guān)于Claudin18.2靶點(diǎn)能否成藥的疑慮，也宣告了國內藥企的努力不會(huì )白費。

       值得關(guān)注的是，Claudin18.2靶點(diǎn)的未來(lái)，大概率屬于國內藥企。因為IMAB362分子存在缺陷，雖然拿下FIC桂冠，卻難以抵擋后來(lái)者的沖擊。

       那么，未來(lái)哪家國內藥企能夠勝出？

       / 01 /

       種子選手

       雖然Claudin 18.2靶點(diǎn)專(zhuān)為靶向藥研發(fā)而生，但要想研發(fā)一款成功的Claudin18.2靶向藥卻不容易。藥企們面臨的一大障礙，是靶向藥的選擇性問(wèn)題。

       因為Claudin18.2的“同胞兄弟”Claudin18.1，在細胞外結構域中豐富表達，且與Claudin18.2僅相差8個(gè)氨基酸。

       這導致，一旦靶向藥對Claudin18.2的選擇性不夠，就容易錯誤的與Claudin18.1結合，影響藥物治療效果的同時(shí)，還會(huì )對人體帶來(lái)較強的副作用風(fēng)險。

       畢竟，Claudin18.1與Claudin18.2不同，除了在腫瘤細胞上表達外，還廣泛分布于人體的正常細胞中。

       依此看，在國內眾多入局Claudin18.2靶向藥研發(fā)的藥企中，有希望脫穎而出的種子選手大致需要符合兩個(gè)條件：

       一是具備高選擇性分子研發(fā)能力，證明其未來(lái)具備可能性；二是至少擁有具備說(shuō)服力的臨床數據的驗證，如果沒(méi)有足夠多的數據，問(wèn)題就暴露不出來(lái)。

       目前，同時(shí)符合兩大基準的種子選手，暫時(shí)只有創(chuàng )勝集團和科濟藥業(yè)。

       創(chuàng )勝集團的TST001是一款單抗，其通過(guò)獨特的表位設計，僅與Claudin18.2結合，而不與Claudin18.1結合。

       由于TST001是全球進(jìn)展第二的Claudin18.2靶向藥，安全性和療效數據已得到充分驗證。

       2022年ESMO大會(huì )上，創(chuàng )勝集團公布了TST001聯(lián)合CAPOX，作為晚期或轉移性胃癌、胃食管連接部癌一線(xiàn)治療的中期數據：

       根據RECIST1.1標準，15例可測量病灶的患者疾病控制率高達100%，其中73.3%的患者腫瘤呈現部分緩解。

       根據RECIST1.1標準，部分緩解指的是“腫瘤病灶直徑之和，比基線(xiàn)水平減少至少30%”。這是實(shí)體瘤療效評價(jià)標準中的關(guān)鍵指標，說(shuō)明患者對治療有積極響應。因此，中期數據中73.3%的緩解率，代表著(zhù)更多的患者，有可能從治療中實(shí)現生存獲益。

       在實(shí)現更高緩解率的同時(shí)，TST001的安全性也極為出色：

       治療中出現的不良事件（無(wú)論有無(wú)因果關(guān)系），超過(guò)80%為輕微的1-2級，且主要是惡心、嘔吐、貧血等可控反應，并沒(méi)有導致停藥情況的發(fā)生。

       這些數據無(wú)疑表明，TST001已具備成為種子選手的能力。

       科濟藥業(yè)的CT-041則是一款CAR-T療法。CT-041由經(jīng)融合了人源化的抗Claudin 18.2單鏈片段變體的CAR遺傳修飾的T細胞組成，具備有效靶向及消除在細胞表面表達Claudin 18.2的腫瘤細胞的可能。

       目前，CT-041針對晚期胃癌/食管胃結合部腺癌的研究，已經(jīng)處于確證性Ⅱ期臨床實(shí)驗。若后續臨床數據優(yōu)異，CT-041也將成為潛力黑馬。

       除此之外，包括信達生物等一眾選手，也在埋頭前進(jìn)。眾多國內各位種子選手正躊躇滿(mǎn)志，向Claudin 18.2靶點(diǎn)的至高點(diǎn)發(fā)起沖擊。

       / 02 /

       虎口奪食

       面對IMAB362這個(gè)暫時(shí)性的領(lǐng)先者，國內企業(yè)各有競爭策略。不同選擇，根植于這些公司過(guò)往經(jīng)驗，可調動(dòng)資源和對自身產(chǎn)品的信心。

       大部分企業(yè)選擇從末線(xiàn)治療做起，比如科濟藥業(yè)的CT-041或康諾亞的Claudin 18.2 ADC藥物CMG901等。

       也可以理解，對于新療法來(lái)說(shuō)，末線(xiàn)治療是最合適的切入點(diǎn)，這既符合倫理也最保險。

       但對于腫瘤藥物來(lái)說(shuō)，只有成為一線(xiàn)療法面向更多患者，才能最大 程度證明其價(jià)值所在。因此，全球重磅炸 彈藥物的研發(fā)路徑相對一致，經(jīng)過(guò)多年臨床試驗，實(shí)現從末線(xiàn)再到一線(xiàn)的擴展。

       一線(xiàn)療法，必然也是Claudin18.2靶向藥的至高點(diǎn)。也正因此，安斯泰來(lái)的單抗藥物IMAB362，從一開(kāi)始就選擇聯(lián)合化療沖擊胃癌一線(xiàn)療法。

       部分國內藥企沒(méi)有避其鋒芒，而是選擇虎口奪食，比如創(chuàng )勝集團的TST001。

       正如上文提及，TST001正在開(kāi)展聯(lián)合CAPOX，作為晚期或轉移性胃癌、胃食管連接部癌一線(xiàn)治療的臨床研究，且進(jìn)度全球第二。目前，TST001該研究的中美III期臨床試驗正處于計劃階段。

       與此同時(shí)，TST001又和胃癌新晉一線(xiàn)療法O藥展開(kāi)聯(lián)合攻堅，形成了差異化布局。

       值得注意的是，創(chuàng )勝集團是全球首家開(kāi)展Claudin18.2/PD-1/化療聯(lián)合療法的公司，有望引領(lǐng)下一輪一線(xiàn)胃癌治療領(lǐng)域的方案，拉開(kāi)與其它選手的差距。

       就現狀而言，安斯泰來(lái)的IMAB362/化療組合，能否挑戰O藥/化療組合，還有待進(jìn)一步的臨床數據披露。根據安斯泰來(lái)披露的2期臨床數據：

       針對Claudin18.2高表達人群，IMAB362/化療組合有一定優(yōu)勢（非頭對頭），但鑒于Claudin18.1、Claudin18.2的蛋白質(zhì)序列重合度高達92%，因此篩選出真正的Claudin18.2高表達患者仍是一大挑戰，這是影響該療法“成績(jì)”的一個(gè)變數。

       相對而言，同樣是挑戰O藥/化療組合，創(chuàng )勝集團的TST001/O藥/化療組合勝算更大。

       一直以來(lái)，PD-1抑制劑的療效，都受到患者PD-L1表達量的制約。患者PD-L1表達量越高的群體，臨床獲益情況越明顯；反之，則獲益情況越差。

       這也是O藥/化療組合，在一線(xiàn)治療胃癌過(guò)程中的BUG所在。

       雖然，O藥/化療組合對該群體所有患者都有效果，但對PD-L1低表達（CPS<5）患者群體，獲益風(fēng)險比存在爭議。

       針對低表達患者群體，O藥/化療聯(lián)合療法的生存獲益有所下降，而風(fēng)險（副作用）則會(huì )相應提升（約10%）。

       也正因此，歐盟雖然批準O藥/化療一線(xiàn)治療胃癌，但僅限于PD-L1 CPS ≥5的患者；日本批準O藥/化療一線(xiàn)治療胃癌沒(méi)有限定群體，但規定PD-L1在CPS<5或未知的情況下，應考慮患者的整體健康狀況和獲得后續治療的機會(huì )，再決定使用O藥/化療或單獨使用化療的治療手段。

       而大部分Claudin18.2陽(yáng)性胃/胃食管腺癌患者，都屬于PD-L1低表達患者。一項在中國展開(kāi)的研究顯示， 約80%的Claudin18.2陽(yáng)性胃/胃食管腺癌患者PD-L1 CPS<5。

       這意味著(zhù)，強悍的O藥/化療組合，在一線(xiàn)治療Claudin18.2陽(yáng)性胃/胃食管腺癌患者過(guò)程中，充滿(mǎn)著(zhù)變數。

       正是基于此，創(chuàng )勝集團開(kāi)展了TST001聯(lián)合O藥的一線(xiàn)治療胃癌的臨床研究。

       理論上，Claudin18.2靶向藥可促進(jìn)T細胞浸潤和抗原遞呈，從而提高免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效。

       的確如此，在臨床前模型中，創(chuàng )勝集團的TST001在加入PD-1抑制劑及化療后，就產(chǎn)生了協(xié)同效應。

       這一結果，無(wú)疑表明TST001/O藥組合有望解決O藥/化療一線(xiàn)治療胃癌存在的局限性，為那些可能無(wú)法從抗PD-（L）1治療中受益的患者，提供治療新選擇。

       綜合來(lái)看，在一線(xiàn)胃癌領(lǐng)域圍追堵截，另辟蹊徑的創(chuàng )勝集團，面臨的變數或許也會(huì )更小。

       / 03 /

       決勝極限

       對于一款創(chuàng )新藥來(lái)說(shuō)，能否給更多患者帶來(lái)治療選擇，是衡量其價(jià)值的唯一要素。

       就Claudin18.2靶向藥物而言，判斷誰(shuí)能更上一層，首先要看能否坐穩一線(xiàn)療法，這是最基礎的競爭力；其次要看能否覆蓋中表達，甚至低表達患者，這是決定天花板高低的最核心因素。

       IMAB362的缺陷在于，其分子親合力較弱，導致療效受到患者腫瘤細胞Claudin18.2表達比例的牽制，只對高表達患者有效。

       根據ClinicalTrials.gov，IMAB362聯(lián)合CAPOX作為晚期或轉移性胃癌及胃食管連接部癌一線(xiàn)治療的三期臨床，針對的只有Claudin18.2高表達（≥ 75%）患者。

       而在所有實(shí)體瘤中，Claudin18.2高表達患者僅占33%—37%；在患者群體規模最大的胃癌領(lǐng)域，高表達患者占比更是僅有20%左右。

       顯而易見(jiàn)，Claudin18.2靶點(diǎn)爭奪戰中，只有滿(mǎn)足低表達患者的臨床需求，才更具臨床價(jià)值。

       目前來(lái)看，國內藥企脫穎而出的關(guān)鍵，是“優(yōu)化”分子的技術(shù)實(shí)力。

       比如，創(chuàng )勝集團的TST001，通過(guò)不同的表位設計、降低抗體Fc區域的巖藻糖含量?jì)纱笈e措，使其抗體具備與腫瘤細胞更高的親和力、和NK細胞更好的結合效率的兩大潛在優(yōu)勢，最終擁有滿(mǎn)足低表達患者、超越IMAB362的潛力。

       如下圖所示，根據創(chuàng )勝集團研究，TST001的ADCC活性顯著(zhù)優(yōu)于IMAB362。

       這一優(yōu)勢讓TST001具備覆蓋Claudin18.2中表達患者的可能。如下圖所示，根據今年9月創(chuàng )勝集團在ESMO公布的臨床數據，TST001針對中表達患者效果同樣突出。

       與此同時(shí)，創(chuàng )勝集團表示，未來(lái)還會(huì )在低表達患者中展開(kāi)臨床研究。若TST001最終能夠覆蓋到中、低表達患者，無(wú)疑能夠超越IMAB362，做到全面領(lǐng)先。

       當然了，不僅是創(chuàng )勝集團，國內其它藥企均有機會(huì )通過(guò)自身能力，設計出戰斗力更強的分子，上演后來(lái)居上的好戲。

       信達生物布局多個(gè)技術(shù)路線(xiàn)的目的就在于此。目前來(lái)看，其Claudin18.2/CD3雙抗IBI389或有一定潛力。

       IBI389“一只手臂“結合腫瘤細胞上表達的Claudin18.2，“另一只手臂”結合T細胞上的CD3，或具有高效率和高選擇性殺傷Claudin18.2腫瘤細胞的能力。

       臨床前結果表明，在Claudin18.2低表達的細胞系中，IBI389仍能與腫瘤細胞結合，表現出明顯的抗腫瘤效應。

       這意味著(zhù)，IBI389后續有望覆蓋Claudin18.2中低表達人群，擴大潛在獲益人群范圍。當然了，IBI389能否達到目的，還需經(jīng)過(guò)人體臨床研究的檢視。

       參考海外藥企研發(fā)歷史，不管任何“技術(shù)”都存在變數。比如，在今年完成1期臨床之后，安進(jìn)的Claudin18.2/CD3雙抗AMG 910已經(jīng)悄悄的從公司管線(xiàn)中“消失”。市場(chǎng)推測，安進(jìn)的AMG 910或許遇到了安全性問(wèn)題。

       總體而言，如何基于自身技術(shù)實(shí)力，改造出更優(yōu)效的分子，以觸達更廣泛的患者群體，也是所有管線(xiàn)還處于早期階段的國內藥企面臨的挑戰。

       當然了，不管怎么說(shuō)，隨著(zhù)安斯泰來(lái)證明了Claudin18.2靶點(diǎn)的成藥性，Claudin18.2靶向藥物市場(chǎng)正超預期發(fā)展，具備競爭優(yōu)勢的公司，終究會(huì )跑得越來(lái)越快。