藥物警戒體系建設(shè)中的重點(diǎn)和難點(diǎn)之一就是信號(hào)檢測(cè)和信號(hào)分析評(píng)價(jià)，信號(hào)檢測(cè)需要臨床醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、流行病學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)等相關(guān)專業(yè)領(lǐng)域的知識(shí)，最終的目的是分辨出在臨床特點(diǎn)、嚴(yán)重程度和頻率等方面新的藥品安全性問題。GVP第五章安全風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別與評(píng)估對(duì)信號(hào)檢測(cè)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提出了要求，對(duì)定期安全性更新報(bào)告（PSUR）及其升級(jí)版定期獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告（PBRER）的技術(shù)要求進(jìn)行了規(guī)范，并規(guī)范了上市后安全性研究的范疇、發(fā)起情形、受試者保護(hù)等要求，但風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別與評(píng)估如何搭建才能符合中國(guó)法規(guī)要求的藥物警戒體系的要求？對(duì)于企業(yè)PV相關(guān)人員和監(jiān)管機(jī)構(gòu)PV監(jiān)管人員來說也同樣存在一些疑惑，筆者結(jié)合GVP及各省局檢查指南等法律法規(guī)，梳理了藥物警戒檢查中風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別與評(píng)估搭建實(shí)施要點(diǎn)，供制藥同仁參考，如有遺漏，歡迎留言指正。

       一、藥物警戒體系-風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別與評(píng)估概述

       藥物警戒貫穿藥品全生命周期，一個(gè)完善的企業(yè)藥物警戒體系主要包括5個(gè)方面，分別是機(jī)構(gòu)人員與資源、質(zhì)量管理與文件記錄、監(jiān)測(cè)與報(bào)告、風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別與評(píng)估、風(fēng)險(xiǎn)控制，風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別與評(píng)估一般包括以下幾方面內(nèi)容：

       (1) 信號(hào)檢測(cè)和信號(hào)分析評(píng)價(jià)

       (2) 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

       (3) 上市后安全性研究

       (4) 定期安全性更新報(bào)告/定期獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告

       二、藥物警戒相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別與評(píng)估如何搭建？

       1．信號(hào)檢測(cè)和信號(hào)分析評(píng)價(jià)

       信息收集途徑檢查要點(diǎn)梳理如下：

       a. 信息收集途徑

        (1)覆蓋范圍

       持有人應(yīng)當(dāng)制定納入信號(hào)檢測(cè)品種的覆蓋范圍，對(duì)各種途徑收集的疑似藥品不良反應(yīng)信息開展信號(hào)檢測(cè)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)新的藥品安全風(fēng)險(xiǎn)。

       安全性信號(hào)可能來自于各種途徑，如來自個(gè)例藥品不良反應(yīng)報(bào)告、文獻(xiàn)、定期安全性更新報(bào)告（PSUR/PBRER）、藥品監(jiān)管部門的要求、聚集性信號(hào)等。

       (2)檢測(cè)方法

       如何選擇信號(hào)檢測(cè)的方法？MAH根據(jù)GVP第56條款即：持有人應(yīng)當(dāng)根據(jù)自身情況及產(chǎn)品特點(diǎn)選擇適當(dāng)、科學(xué)、有效的信號(hào)檢測(cè)方法。如果持有人藥品安全數(shù)據(jù)庫(kù)中病例報(bào)告的數(shù)量有限，或者只有一類或很少幾類產(chǎn)品，計(jì)算機(jī)輔助信號(hào)檢測(cè)會(huì)產(chǎn)生較大偏差，此時(shí)人工信號(hào)檢測(cè)更有意義。

       1）人工信號(hào)檢測(cè)：是發(fā)現(xiàn)安全性信號(hào)的主要方法。方法包括個(gè)例藥品不良反應(yīng)報(bào)告審閱、病例系列評(píng)價(jià)、病例報(bào)告匯總分析、文獻(xiàn)審閱等。

       2）計(jì)算機(jī)輔助信號(hào)檢測(cè)：主要指用于識(shí)別大型自發(fā)報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)中發(fā)生頻率過高的藥品-事件組合的計(jì)算或統(tǒng)計(jì)方法。目前國(guó)內(nèi)外常用的信號(hào)檢測(cè)方法是比例失衡法，如ROR、PRR、BCPNN、MGPS等。

       通過計(jì)算機(jī)輔助信號(hào)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)的藥品-事件組合，并不代表藥品和不良事件之間具有關(guān)聯(lián)性，仍然需要經(jīng)過人工審閱分析，來判斷不良事件和藥品的關(guān)聯(lián)性，也就是說信號(hào)檢測(cè)沒有黃金標(biāo)準(zhǔn)，需根據(jù)不同藥品的情況具體分析而定。因此，計(jì)算機(jī)檢測(cè)只是作為輔助工具，信號(hào)檢測(cè)還需要有經(jīng)驗(yàn)的藥物警戒人員進(jìn)行人工分析。

        (3)檢測(cè)頻率

       持有人應(yīng)制定計(jì)劃，定期審閱各種來源的安全性數(shù)據(jù)。根據(jù)藥品上市時(shí)間、藥品特點(diǎn)、風(fēng)險(xiǎn)特征等相關(guān)因素合理確定信號(hào)檢測(cè)頻率。結(jié)合普遍的實(shí)踐情況，對(duì)于上市后藥品信號(hào)檢測(cè)頻率可以每月、季度、半年或每年一次。對(duì)于新上市的創(chuàng)新藥、改良型新藥、省級(jí)及以上藥品監(jiān)督管理部門或藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)要求關(guān)注的其他品種等，應(yīng)當(dāng)增加信號(hào)檢測(cè)頻率。

       b. 信號(hào)驗(yàn)證

       對(duì)檢測(cè)到的異常安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行初步分析，以驗(yàn)證是否有證據(jù)證實(shí)新的潛在關(guān)聯(lián)性或已知關(guān)聯(lián)性的新特性，以便進(jìn)一步分析。

        (1)已驗(yàn)證信號(hào)

       現(xiàn)有數(shù)據(jù)提示存在新的潛在關(guān)聯(lián)性或已知安全性發(fā)生變化。已驗(yàn)證信號(hào)隨后需要進(jìn)行信號(hào)評(píng)價(jià)過程，形成完整的信號(hào)評(píng)價(jià)文件。

        (2)未通過驗(yàn)證信號(hào)

       現(xiàn)有數(shù)據(jù)不包含充分證據(jù)，未提示存在新的潛在關(guān)聯(lián)性或已知安全性發(fā)生變化。未驗(yàn)證信號(hào)只需要記錄未通過驗(yàn)證的原因，不需要書寫信號(hào)評(píng)價(jià)文件。

        (3)無法驗(yàn)證的潛在安全性信號(hào)

       無法驗(yàn)證的潛在安全性信號(hào)均視作無效（“無信號(hào)”）。

       c. 信號(hào)重要性及優(yōu)先級(jí)的判定

       信息收集途徑檢查要點(diǎn)梳理如下：

        (1)重點(diǎn)關(guān)注的信號(hào)

       1）藥品說明書中未提及的藥品不良反應(yīng)，特別是嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)；

       2）藥品說明書中已提及的藥品不良反應(yīng)，但發(fā)生頻率、嚴(yán)重程度等明顯增加的；

       3）疑似新的藥品與藥品、藥品與器械、藥品與食品間相互作用導(dǎo)致的藥品不良反應(yīng)；

       4）疑似新的特殊人群用藥或已知特殊人群用藥的變化；

       5）疑似不良反應(yīng)呈現(xiàn)聚集性特點(diǎn)，不能排除與藥品質(zhì)量存在相關(guān)性的。

       此外，以下情形也需要關(guān)注，如超說明書用藥、風(fēng)險(xiǎn)控制措施未達(dá)到預(yù)期效果的問題等。

        (2)信號(hào)優(yōu)先級(jí)的判定

       持有人應(yīng)對(duì)于其中可能會(huì)影響產(chǎn)品的獲益-風(fēng)險(xiǎn)平衡，或?qū)娊】诞a(chǎn)生影響的信號(hào)予以優(yōu)先評(píng)價(jià)。持有人可以根據(jù)信號(hào)的優(yōu)先級(jí)，制定不同的時(shí)間表，完成信號(hào)評(píng)價(jià)。優(yōu)先級(jí)的分類和具體時(shí)間要求，可以根據(jù)持有人的具體情況自行制定。優(yōu)先級(jí)的判定和信號(hào)驗(yàn)證沒有清晰的界限，通?？梢砸黄鹜瓿?。確定優(yōu)先次序可考慮的內(nèi)容：

       1）藥品不良反應(yīng)的嚴(yán)重性、嚴(yán)重程度、轉(zhuǎn)歸、可逆性及可預(yù)防性；

       2）患者暴露情況及藥品不良反應(yīng)的預(yù)期發(fā)生頻率；

       3）高風(fēng)險(xiǎn)人群及不同用藥模式人群中的患者暴露情況；

       4）中斷治療對(duì)患者的影響，以及其他治療方案的可及性；

       5）預(yù)期可能采取的風(fēng)險(xiǎn)控制措施；

       6）適用于其他同類藥品的信號(hào)。

       另外，公眾關(guān)注度較高的信號(hào)，也要考慮優(yōu)先進(jìn)行評(píng)估。

       d. 信號(hào)評(píng)價(jià)

       作為信號(hào)管理過程的核心，信號(hào)評(píng)價(jià)是進(jìn)一步評(píng)價(jià)已驗(yàn)證信號(hào)的過程，以確定是否存在與活性物質(zhì)或藥品相關(guān)的新風(fēng)險(xiǎn)，或已知風(fēng)險(xiǎn)的性質(zhì)是否發(fā)生變化。

        (1)基本內(nèi)容

       持有人應(yīng)當(dāng)盡可能全面地綜合匯總所有來源信息，對(duì)檢測(cè)出的信號(hào)開展評(píng)價(jià)，綜合判斷信號(hào)是否已構(gòu)成新的藥品安全風(fēng)險(xiǎn)。必要時(shí)，持有人可通過開展藥品上市后安全性研究等方式獲取更多信息。信號(hào)評(píng)價(jià)的匯總信息應(yīng)盡可能完整，相關(guān)信息包括：個(gè)例藥品不良反應(yīng)報(bào)告（包括藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)反饋的報(bào)告）、臨床研究數(shù)據(jù)、文獻(xiàn)報(bào)道、有關(guān)藥品不良反應(yīng)或疾病的流行病學(xué)信息、非臨床研究信息、醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫(kù)信息、藥品監(jiān)督管理部門或藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)發(fā)布的相關(guān)信息等。

       針對(duì)以上收集并分析的數(shù)據(jù)，持有人還應(yīng)匯總討論有意義的發(fā)現(xiàn)。應(yīng)注意，具體分析方法因信號(hào)不同而不同，因數(shù)據(jù)集的特點(diǎn)不同而不同。

        (2)評(píng)價(jià)結(jié)論

       信號(hào)經(jīng)過評(píng)價(jià)，大致得出以下結(jié)論：信號(hào)被否定、信號(hào)不確定和信號(hào)被肯定。

       1）信號(hào)被否定：不良事件和藥品間的關(guān)聯(lián)性不能建立，無需采取風(fēng)險(xiǎn)控制措施；

       2）信號(hào)不確定：目前的數(shù)據(jù)既不能肯定也不能完全排除關(guān)聯(lián)性，需要對(duì)該信號(hào)繼續(xù)檢測(cè)。持有人可以設(shè)置不同期限，定期對(duì)該信號(hào)進(jìn)行檢測(cè)、分析；

       3）信號(hào)被肯定：經(jīng)信號(hào)評(píng)估后確認(rèn)與藥品有關(guān)聯(lián)的信號(hào)，應(yīng)確定風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，并提出適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)控制措施。

        (3)評(píng)價(jià)記錄或報(bào)告

       無論信號(hào)評(píng)價(jià)結(jié)論如何，持有人應(yīng)當(dāng)將信號(hào)評(píng)價(jià)過程記錄在文件中并進(jìn)行存檔，并按要求決定是否需要向藥品監(jiān)管部門緊急報(bào)告，不需要緊急報(bào)告的信號(hào)評(píng)價(jià)，則在定期安全性更新報(bào)告進(jìn)行匯總說明。

       2．風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

       風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估檢查要點(diǎn)梳理如下：

       2.1.評(píng)估流程

       持有人應(yīng)當(dāng)及時(shí)對(duì)新的藥品安全風(fēng)險(xiǎn)開展評(píng)估，分析影響因素，描述風(fēng)險(xiǎn)特征，判定風(fēng)險(xiǎn)類型，評(píng)估是否需要采取風(fēng)險(xiǎn)控制措施等。評(píng)估應(yīng)當(dāng)綜合考慮藥品的獲益-風(fēng)險(xiǎn)平衡。對(duì)于可能會(huì)影響產(chǎn)品的獲益-風(fēng)險(xiǎn)平衡，或?qū)娊】诞a(chǎn)生不利影響的風(fēng)險(xiǎn)，持有人應(yīng)當(dāng)作為重要風(fēng)險(xiǎn)予以優(yōu)先評(píng)估，同時(shí)還應(yīng)當(dāng)對(duì)可能構(gòu)成風(fēng)險(xiǎn)的重要缺失信息進(jìn)行評(píng)估。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)當(dāng)有記錄或報(bào)告，其內(nèi)容一般包括風(fēng)險(xiǎn)概述、原因、過程、結(jié)果、風(fēng)險(xiǎn)管理建議等。

       2.2.風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估關(guān)鍵過程

       （1）分析影響因素：分析可能引起藥品安全風(fēng)險(xiǎn)、增加風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生頻率或嚴(yán)重程度的原因或影響因素，如患者的生理特征、基礎(chǔ)疾病、并用藥品，或藥物的溶媒、儲(chǔ)存條件、使用方法等。中藥、民族藥持有人應(yīng)當(dāng)根據(jù)中醫(yī)藥、民族醫(yī)藥相關(guān)理論，分析處方特點(diǎn)（如炮制方式、配伍等）、臨床使用（如功能主治、劑量、療程、禁忌等）、患者機(jī)體等影響因素。

       （2）描述風(fēng)險(xiǎn)特征：對(duì)藥品風(fēng)險(xiǎn)特征的描述可包括風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生機(jī)制、頻率、嚴(yán)重程度、可預(yù)防性、可控性、對(duì)患者或公眾健康的影響范圍，以及風(fēng)險(xiǎn)證據(jù)的強(qiáng)度和局限性等。

       （3）判定風(fēng)險(xiǎn)類型結(jié)果：風(fēng)險(xiǎn)類型分為已識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)和潛在風(fēng)險(xiǎn)。已識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)：有充分的證據(jù)表明與關(guān)注藥品有關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。潛在風(fēng)險(xiǎn)：有依據(jù)懷疑與關(guān)注藥品有關(guān)，但這種相關(guān)性尚未得到證實(shí)的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于可能會(huì)影響產(chǎn)品的獲益-風(fēng)險(xiǎn)平衡，或?qū)娊】诞a(chǎn)生不利影響的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)當(dāng)作為重要風(fēng)險(xiǎn)予以優(yōu)先評(píng)估。持有人還應(yīng)當(dāng)對(duì)可能構(gòu)成風(fēng)險(xiǎn)的重要缺失信息進(jìn)行評(píng)估。

       （4）風(fēng)險(xiǎn)管理建議：持有人應(yīng)當(dāng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果，對(duì)已識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)、潛在風(fēng)險(xiǎn)等采取適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)管理措施，并記錄于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估記錄或者報(bào)告中。

       2.3.風(fēng)險(xiǎn)報(bào)告

       持有人應(yīng)當(dāng)按要求對(duì)風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別和評(píng)估過程中發(fā)現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行報(bào)告。當(dāng)持有人認(rèn)為風(fēng)險(xiǎn)可能嚴(yán)重危害患者生命安全或公眾健康的，應(yīng)當(dāng)立即采取暫停生產(chǎn)、銷售及召回產(chǎn)品等風(fēng)險(xiǎn)控制措施，并向所在地省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門報(bào)告。

       3．上市后安全性研究

       上市后安全性研究檢查要點(diǎn)梳理如下：

       藥品上市后開展的以識(shí)別、定性或定量描述藥品安全風(fēng)險(xiǎn)，研究藥品安全性特征，以及評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)控制措施實(shí)施效果為目的的研究均屬于藥品上市后安全性研究的研究范疇。藥品上市后安全性研究一般是非干預(yù)性研究，也可以是干預(yù)性研究，一般不涉及非臨床研究。干預(yù)性研究可參照《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求開展。

       3.1.研究目的

       持有人應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥品風(fēng)險(xiǎn)情況主動(dòng)開展藥品上市后安全性研究，或按照省級(jí)及以上藥品監(jiān)督管理部門的要求開展。藥品上市后安全性研究及其活動(dòng)不得以產(chǎn)品推廣為目的。

       3.2.研究方案和報(bào)告

       持有人開展藥品上市后安全性研究應(yīng)當(dāng)制定書面的研究方案。研究方案應(yīng)當(dāng)由具有適當(dāng)學(xué)科背景和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的人員制定，并經(jīng)藥物警戒負(fù)責(zé)人審核或批準(zhǔn)。

       研究方案中應(yīng)當(dāng)規(guī)定研究開展期間疑似藥品不良反應(yīng)信息的收集、評(píng)估和報(bào)告程序，并在研究報(bào)告中進(jìn)行總結(jié)。持有人應(yīng)當(dāng)監(jiān)測(cè)研究期間的安全性信息，發(fā)現(xiàn)任何可能影響藥品獲益-風(fēng)險(xiǎn)平衡的新信息，應(yīng)當(dāng)及時(shí)開展評(píng)估。

       4．定期安全性更新報(bào)告/定期獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告

       定期安全性更新報(bào)告/定期獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告檢查要點(diǎn)梳理如下：

       4.1.撰寫格式和內(nèi)容

       定期安全性更新報(bào)告（PSUR）需根據(jù)《藥品定期安全性更新報(bào)告撰寫規(guī)范》進(jìn)行撰寫，該規(guī)范規(guī)定了定期安全性更新報(bào)告需要包括的11部分具體內(nèi)容。持有人也可以提交定期獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告（PBRER）代替定期安全性更新報(bào)告，其撰寫格式和遞交要求應(yīng)符合國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)相關(guān)指導(dǎo)原則，其他要求同定期安全性更新報(bào)告。

       4.2.信息列表

       持有人應(yīng)當(dāng)按照定期安全性更新報(bào)告相關(guān)要求定期對(duì)持有人所有產(chǎn)品進(jìn)行梳理，制定年度遞交計(jì)劃，明確相關(guān)產(chǎn)品的定期安全性更新報(bào)告的匯總時(shí)間、數(shù)據(jù)截止日期等。例如：建立本企業(yè)產(chǎn)品的信息列表，列表內(nèi)容可包括通用名稱、批準(zhǔn)時(shí)間、提交頻率、國(guó)產(chǎn)或進(jìn)口、規(guī)格、成分、上一次提交時(shí)間、下一次數(shù)據(jù)截止點(diǎn)等。

       4.3.提交頻率及時(shí)限

       創(chuàng)新藥和改良型新藥應(yīng)當(dāng)自取得批準(zhǔn)證明文件之日起每滿1年提交一次定期安全性更新報(bào)告，直至首次再注冊(cè)，之后每5年報(bào)告一次。其他類別的藥品，一般應(yīng)當(dāng)自取得批準(zhǔn)證明文件之日起每5年報(bào)告一次。藥品監(jiān)督管理部門或藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)另有要求的，應(yīng)當(dāng)按照要求提交。

       4.4.數(shù)據(jù)覆蓋期

       定期安全性更新報(bào)告的數(shù)據(jù)匯總時(shí)間以首次取得藥品批準(zhǔn)證明文件的日期為起點(diǎn)計(jì)，也可以該藥物全球首 個(gè)獲得上市批準(zhǔn)日期（即國(guó)際誕生日）為起點(diǎn)計(jì)。定期安全性更新報(bào)告數(shù)據(jù)覆蓋期應(yīng)當(dāng)保持完整性和連續(xù)性。

       4.5.報(bào)告的品種

       除藥品監(jiān)督管理部門另有要求外，以下藥品或按藥品管理的產(chǎn)品不需要提交定期安全性更新報(bào)告：原料藥、體外診斷試劑、中藥材、中藥飲片。同一活性成分的藥物（中藥按同一處方組成的藥物），只需要遞交一份PSUR。

       4.6.撰寫流程

       定期安全性更新報(bào)告的撰寫需要多部門人員的共同參與，建議可包括藥物警戒部門、醫(yī)學(xué)部門、市場(chǎng)/銷售部門、注冊(cè)部門，如果有臨床前或臨床研究正在開展，還可包括臨床前部門及臨床運(yùn)營(yíng)部門。

       持有人應(yīng)在上報(bào)定期安全性更新報(bào)告前進(jìn)行質(zhì)量審核，并保存好審核記錄和依據(jù)。定期安全性更新報(bào)告應(yīng)當(dāng)由藥物警戒負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)同意后，通過國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)提交。

       對(duì)報(bào)告提交后的監(jiān)管部門審核意見，持有人應(yīng)當(dāng)及時(shí)處理并予以回應(yīng)。其中針對(duì)特定安全性問題的分析評(píng)估要求，除按藥品監(jiān)督管理部門或藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)要求單獨(dú)提交外，還應(yīng)當(dāng)在下一次的定期安全性更新報(bào)告中進(jìn)行分析評(píng)價(jià)。

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       作者簡(jiǎn)介：滴水司南，男，生物醫(yī)藥高級(jí)工程師，立足于生物醫(yī)藥行業(yè)質(zhì)量管理工作，專注于生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)。