截至目前，全球已上市的作用于CD22靶點的藥物有兩種活性成分，inotuzumab ozogamicin（奧加伊妥珠單抗）和moxetumomab pasudotox，具體藥物信息如下表所示。

       表1 全球已上市作用于CD22靶點的藥物情況

       數據來源：藥智數據，藥智咨詢整理

       奧加伊妥珠單抗是全球首 個用于治療復發(fā)性或難治性前體B細胞ALL的靶向CD22的ADC；而以moxetumomab pasudotox為活性成分的藥物Lumoxiti于2018年9月在美國上市，用于治療復發(fā)或難治性毛細胞白血?。╤airy cell leukemia，HCL）。

       除已批準上市藥物外，國內注冊申報的以CD22為靶點的藥物信息如下表所示。其中CD22單抗的主要布局企業(yè)有優(yōu)時比和深圳龍瑞；此外，還有作用于CD22的雙抗在研藥物。

       表2 CD22靶點藥物國內注冊申報情況

       注：（1）此表不含申請類型為補充申請、復審、進口再注冊的注冊申請。（2）-：為在審評中。

       數據來源：藥智數據，藥智咨詢整理

       熱門靶點CD22的作用機制

       CD22是一種分子量為135kD的細胞表面跨膜唾液糖蛋白，屬于免疫球蛋白超家族。CD22在骨髓（BM）和脾 臟B細胞個體發(fā)育的早期階段表達，也由分離自不同淋巴區(qū)室的B淋巴細胞表達。CD22在60%-90%的B-ALL個體中表達，并在與抗原結合時迅速內化，因此，CD22成為細胞毒 性藥物的有效切入點。

       CD22在活化B淋巴細胞的細胞表面表達上調，并存在于前體B細胞（pro-B和pre-B淋巴細胞）的細胞質中。當抗原提呈細胞（APC）表達的唾液酸（Sialic acid）與CD22結合時，免疫受體酪氨酸抑制基序（ITIMs）的酪氨酸殘基被磷酸化。磷酸化的ITIMs連接到Src同源2域的磷酸酶-1和-2（SHP-1和SHP-2）和Src同源2域的肌醇磷酸酶-1（SHIP-1），誘導B細胞受體（BCR）介導的信號轉導下調。其具體作用機制如圖1所示。

       圖1 人類CD22結構、相互作用和生物活性

       圖片來源：參考資料1

       靶向CD22 ADC：

       奧加伊妥珠單抗

       奧加伊妥珠單抗（Inotuzumab Ozogamicin）是由輝瑞公司（Pfizer Inc.）開發(fā)的一種靶向CD22的抗體-藥物偶聯物（antibody-drug conjugate,ADC），由三個部分組成：①重組人源化免疫球蛋白G亞型4（IgG4）kappa抗體伊珠單抗，可特異性識別人CD22；②N-乙酰-γ-刺孢霉素，可導致雙鏈DN斷裂；③可酸解的連接子，由4-(4'4-乙酰苯氧基)-丁酸（AcBut）和3-甲基-3-巰基丁烷酰肼（被稱為二甲酰肼，將N-乙酰-γ-刺孢霉素與伊珠單抗共價結合）組成。

       圖2 奧加伊妥珠單抗化學結構式

       圖片來源：參考資料2

       非臨床數據表明，由于ADC可與表達CD22的腫瘤細胞結合，進而實現ADC-CD22復合物內化，通過水解斷開連接子，隨后在細胞內釋放出N-乙?；?γ-刺孢霉素二甲基酰肼。N-乙酰-γ-刺孢霉素二甲酰肼的活化可誘導雙鏈脫氧核糖核酸（DNA）斷裂，然后促使細胞周期停滯和細胞凋亡，因此奧加伊妥珠單抗具有抗癌活性。

       圖3 奧加伊妥珠單抗在腫瘤細胞中的作用機制

       圖片來源：參考資料3

       一項納入了326例復發(fā)性或難治性B-ALL成人患者的全球、開放標簽、隨機對照Ⅲ期臨床試驗結果顯示，與標準療法（標準強化化療）相比，奧加伊妥珠單抗組的完全緩解率（CR）更高(80.7%[95%CI,72.1-88.7]vs.29.4%[95%CI,21.0-38.8],P<0.001)；在取得完全緩解的所有患者中，接受奧加伊妥珠單抗治療的患者其最小病灶殘留（MRD）的陰性率也更高（78.4%vs.28.1%,P<0.001）；無進展生存期(5.0個月[95%CI,3.7-5.6]vs.1.8個月[95%CI,1.5-2.2],風險比0.55(95%CI,0.31–0.96),P=0.03)和總生存期更長(7.7個月[95%CI,6.0-9.2]vs.6.7個月[95%CI,4.9-8.3],風險比0.45(97.5%CI,0.34–0.61),P<0.001)[3]。

       奧加伊妥珠單抗最早于2017年6月28日獲歐盟藥物管理局（EMA）批準上市（EMEA/H/C/004119），商品名為BESPONSA，作為單藥用于治療復發(fā)性或難治性CD22陽性前體B細胞急性淋巴細胞性白血?。ˋLL）成人患者。

       2017年8月17日獲美國FDA批準（761040）用于治療復發(fā)性或難治性前體B細胞ALL成人患者。2021年12月20日獲中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準（國藥準字SJ20210033），用于復發(fā)性或難治性前體B細胞ALL成年患者。

       表3 奧加伊妥珠單抗上市歷程

       數據來源：藥智數據，藥智咨詢整理

       ALL&現有治療手段

       急性淋巴細胞白血?。ˋcute Lymphoblastic Leukemia,ALL）是一種血液惡性腫瘤，由于淋巴母細胞增殖失控分化受阻，導致其在骨髓和延髓外的累積，進而抑制正常造血。在大多數情況下，ALL的原因是未知的，但也有一些已知的危險因素，包括一些以DNA修復機制損傷為特征的疾?。ㄈ绻矟д{-毛細血管擴張癥）以及唐氏綜合征。此外，受到放 射性輻射和暴露于骨髓毒 性化學物質，如氯霉素或苯唑，也會促進ALL的發(fā)展。

       《中國成人急性淋巴細胞白血病診療指南（2021年版）》中指出，急性淋巴細胞白血病（ALL）是成人最常見的急性白血病之一，約占成人急性白血病的20%-30%[5]。雖然初治成人ALL患者在多藥聯合化療后完全緩解（Complete Remission,CR）率可達80%以上，但大多數患者最終出現復發(fā)，５年的長期生存率僅有20%-40%[6]。

       根據免疫表型，ALL可分為急性B淋巴細胞白血?。˙-ALL）和急性T淋巴細胞白血病（T-ALL）兩種，其中B-ALL占60%-70%[7]。根據白血病細胞的抗原表達特征，B-ALL可分為前期B-ALL（Pro-B）、普通型B-ALL（Commom-B）、前B-ALL（Pre-B）和成熟B-ALL（Mature-B），一般將前3種分型統(tǒng)稱為前體B細胞急性淋巴細胞白血?。˙CP-ALL）。成人B-ALL現有治療手段如圖4所示。

       圖4 成人急性B淋巴細胞白血病治療綜述

       圖片來源：參考資料1

       結     語

       在世界各國，癌癥是死亡的主要原因，也是延長預期壽命的一個重要阻礙。

       近年來，隨著腫瘤免疫研究的深入，免疫治療，包括單克隆抗體治療和細胞治療等在腫瘤治療中越來越受到關注。

       奧加伊妥珠單抗作為全球首 個用于治療復發(fā)性或難治性前體B細胞ALL的靶向CD22的ADC，為患者帶來更多的選擇。我們期待有更多新的治療藥物和手段來滿足目前腫瘤治療中尚未滿足的臨床需求。

       參考資料：

       [1]Lanza F,Maffini E,Rondoni M,Massari E,Faini AC,Malavasi F.CD22 Expression in B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia:Biological Significance and Implications for Inotuzumab Therapy in Adults.Cancers(Basel).2020 Jan 28;12(2):303.doi:10.3390/cancers12020303.

       [2]奧加伊妥珠單抗美國說明書

       [3]Yurkiewicz IR,Muffly L,Liedtke M.Inotuzumab ozogamicin:a CD22 mAb-drug conjugate for adult relapsed or refractory B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia.Drug Des Devel Ther.2018 Jul 24;12:2293-2300.doi:10.2147/DDDT.S150317.

       [4]Kantarjian HM,DeAngelo DJ,et al.Inotuzumab Ozogamicin versus Standard Therapy for Acute Lymphoblastic Leukemia.N Engl J Med.2016 Aug 25;375(8):740-53.

       [5]中國成人急性淋巴細胞白血病診斷與治療指南（2021年版）[J].中華血液學雜志,2021,42(9):705-716.

       [6]梁愛斌,李萍.成人急性淋巴細胞白血病診斷與治療中國指南2021年版解讀（Ph陰性，非復發(fā)難治部分）[J].臨床血液學雜志,2022,35(03):165-167.DOI:10.13201/j.issn.1004-2806.2022.03.003.

       [7]張葉.急性B淋巴細胞白血病關鍵基因篩選及GPSM1基因在急性B淋巴細胞白血病中的生物學功能研究[D].中國醫(yī)科大學,2021.