日前，上海億騰景昂生物醫(yī)藥科技有限公司1類新藥「EOC237膠囊」在國內(nèi)獲批臨床，用于治療晚期實體瘤。
EOC237是國內(nèi)首 個獲批臨床的CDK7抑制劑，也是億騰景昂的首 個自主研發(fā)項目，其保持了對靶標CDK7的高抑制活性，對源于乳腺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌、胰 腺癌、肺癌和結直腸癌等多種人腫瘤細胞的顯著抗增殖活性和對多種異種移植瘤生長的強效劑量依賴性抑制，且其在吸收、分布、代謝及排泄方面均表現(xiàn)出良好的成藥性。
關于CDK7
CDK7，即細胞周期蛋白依賴性激酶7，由346個氨基酸組成，其N末端為細胞周期蛋白H（Cyclin H）結合區(qū)，C末端為MAT1 結合區(qū)。由 CDK7、CyclinH 和 MATI參與組成的CDK激活激酶（CAK）復合物能夠發(fā)生磷酸化后參與調(diào)節(jié)細胞分裂、轉(zhuǎn)錄和核受體功能，尤其是雌激素和雄激素受體。
CDK7 通過T環(huán)磷酸化激活CDK1、2、4 和6來控制細胞周期。大量研究證實CDK7通過激活CDK4/6磷酸化促進G1進展，通過CDK2磷酸化促進細胞周期從G1期到S期，以及激活CDK1調(diào)節(jié)G2期向M期過渡。
CDK7參與轉(zhuǎn)錄過程的調(diào)控，其能夠磷酸化RNA聚合酶II大亞基的羧基末端結構域（CTD）5位和7位的Ser殘基，推動轉(zhuǎn)錄的起始。而且，CDK7還可以通過磷酸化CDK9來驅(qū)動轉(zhuǎn)錄延長。此外，CDK7介導的磷酸化也可以調(diào)節(jié)包括p53、視黃酸受體、雌激素受體和雄激素受體等在內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子活性。
CDK7抑制劑研究進展
CDK7與腫瘤的發(fā)生密切相關。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，多種腫瘤細胞的生長增殖對CDK7存在高度依賴，如三陰性乳腺癌、復發(fā)或難治性卵巢癌、胰 腺導管腺癌和血液腫瘤等。
CDK7被認為是極具潛力的抗腫瘤藥物靶點，目前全球已出現(xiàn)多款在研CDK7抑制劑，詳見下表。不過在研CDK7抑制劑進展緩慢，最快的處于2期臨床。
全球部分在研CDK7抑制劑
來源：公開資料
Samuraciclib（CT-7001）
Samuraciclib（CT-7001）是Emory University Technology Transfer Office研發(fā)的一款選擇性CDK7抑制劑，2021年8月被FDA授予快速審評資格，用于聯(lián)合氟維司群治療CDK4/6抑制劑耐藥HR/HER2-晚期乳腺癌，以及聯(lián)合化療治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌。2021年9月，Carrick Therapeutics在2021 ESMO大會宣布Samuraciclib聯(lián)合氟維司群治療激素受體陽性(HR+)、HER2-晚期乳腺癌(BC)的2a期臨床試驗取得積極結果：24例療效可評估患者中，17例(71%)腫瘤縮小，2例(8%)達到部分緩解(PR)，13例(54%)疾病穩(wěn)定(SD)。
SY-5609
SY-5609是一種高選擇性和強效的口服CDK7抑制劑，2022年9月被FDA授予治療復發(fā)轉(zhuǎn)移性胰 腺癌的孤兒藥資格。SY-5609已被證實在胰 腺導管腺癌（PDAC）異種移植模型中可抑制腫瘤生長。此外，SY-5609可增強吉西他濱在體外PDAC細胞和體內(nèi)異種移植細胞中的活性，且在PDAC臨床前模型中增強紫杉醇的活性。2021年ESMO大會上公布的SY-5609單藥治療多種癌癥的1期臨床試驗結果顯示：在平均接受過4種前期治療的45名難治性患者中，SY-5609在13名（28.9%）患者中達到疾病穩(wěn)定，其中6名患者的腫瘤縮小達到20%。其中在接受過多種前期治療的晚期胰 腺癌患者中，SY-5609的臨床活性最為明顯，38.5%（5/13）的可評估患者達到疾病穩(wěn)定，其中兩名患者腫瘤縮小。
XL102
XL102是Exelixis公司從Aurigene公司引進的一種選擇性、口服生物可利用的共價CDK7抑制劑。已公布的XL102治療晚期實體腫瘤的1期臨床試驗初步數(shù)據(jù)顯示：截至2022年9月7日，26例患者接受了XL102治療，其中1例乳腺癌患者和1例脂肪肉瘤患者達到疾病穩(wěn)定（SD）。此外，XL102在評估的劑量水平下耐受性良好。
TY-2699a
TY-2699a是同源康醫(yī)藥自主研發(fā)的一款口服高效、高選擇性小分子CDK7抑制劑，擬用于治療多種晚期腫瘤，如乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰 腺癌、小細胞癌及血液瘤等。在臨床前體外及體內(nèi)藥效試驗中，TY-2699a對多個瘤種展現(xiàn)了良好的抑制作用，同時具有良好的耐受性和安全性。此外，TY-2699a在CDK4/6抑制劑獲得性耐藥的乳腺癌模型中也表現(xiàn)出良好活性。2023年2月，TY-2699a在美國獲批臨床，成為國內(nèi)首 款獲FDA批準臨床試驗的CDK7抑制劑。
此外，越來越多的藥企開始研發(fā)CDK7抑制劑。2021年8月，湃隆生物和Exscientia擴大雙方在人工智能新藥研發(fā)方面的合作，聯(lián)合開發(fā)包括特異性CDK7抑制劑在內(nèi)的多個針對CDK的抗腫瘤新藥。
總 結
作為細胞周期、轉(zhuǎn)錄和內(nèi)分泌受體信號轉(zhuǎn)導的調(diào)節(jié)因子，CDK7已成為一種極具前景的抗腫瘤藥物靶標。在研的多款CDK7抑制劑已顯現(xiàn)出治療多種腫瘤的潛力，且在臨床前研究中顯示出克服癌癥耐藥性的潛力。然而，CDK7抑制劑的開發(fā)之路仍很漫長且坎坷，Syros Pharmaceuticals已停止注射CDK7抑制劑SY-1365的開發(fā)，禮來也已將CDK7抑制劑LY-3405105從其研發(fā)管線中移除。不過仍有藥企在堅守，期待未來CDK7抑制劑可以給腫瘤患者帶來新選擇。
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