2023年5月6日，信達(dá)生物制藥集團(tuán)在國(guó)際知名期刊《柳葉刀·呼吸病學(xué)》雜志（The Lancet Respiratory Medicine）上全文在線發(fā)表ORIENT-31研究的第二次期中分析及生存分析結(jié)果。該研究是一項(xiàng)比較信迪利單抗聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗以及化療用于表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）治療失敗的EGFR突變非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的隨機(jī)、雙盲、多中心3期臨床研究。第一次期中分析結(jié)果已于2022年發(fā)表于《柳葉刀·腫瘤》（The Lancet Oncology）上i。

       截至2022年03月31日第二次期中分析，主要目的是在意向治療（ITT）人群中，分析預(yù)設(shè)的信迪利單抗聯(lián)合化療組（試驗(yàn)組B）對(duì)比化療組（對(duì)照組C）的中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS），并報(bào)道了信迪利單抗（達(dá)伯 舒®）+貝伐珠單抗（達(dá)攸同®）聯(lián)合化療組（試驗(yàn)組A）的更新結(jié)果和該研究的首次生存結(jié)果。試驗(yàn)組A, 試驗(yàn)組B和對(duì)照組C的中位隨訪時(shí)間分別為12.9個(gè)月、15.1個(gè)月和14.4個(gè)月。基于獨(dú)立影像評(píng)估委員會(huì)（IRRC）評(píng)估，三組受試者中位PFS（95%CI）分別為7.2個(gè)月（6.6，9.3）、5.5個(gè)月（4.5, 6.1）和4.3個(gè)月（4.1, 5.3）。相比對(duì)照組C，試驗(yàn)組A的PFS保持顯著獲益（HR=0.51，95%CI: 0.39, 0.67）, p<0.0001；試驗(yàn)組B同樣獲得了顯著的PFS延長(zhǎng)，HR為0.72（95%CI: 0.55, 0.94）, p=0.016，達(dá)到預(yù)設(shè)的優(yōu)效性標(biāo)準(zhǔn)。試驗(yàn)組A與對(duì)照組C的PFS對(duì)比仍保持顯著獲益（HR=0.51，95%CI: 0.39, 0.67）, p<0.0001。相比對(duì)照組C，試驗(yàn)組A的PFS保持顯著獲益（HR=0.51，95%CI: 0.39, 0.67）, p<0.0001；試驗(yàn)組B同樣獲得了顯著的PFS延長(zhǎng)，HR為0.72（95%CI: 0.55, 0.94）, p=0.016，達(dá)到預(yù)設(shè)的優(yōu)效性標(biāo)準(zhǔn)。截至2022年07月04日生存分析，化療組允許進(jìn)展后交叉治療延長(zhǎng)了化療組中位總生存期（mOS）。與之相比，試驗(yàn)組A顯示一定生存獲益趨勢(shì)，OS：21.1個(gè)月vs 19.2個(gè)月，HR=0.98，調(diào)整交叉治療影響后，OS HR在0.79~0.84之間。試驗(yàn)組A在生活質(zhì)量（QLQ-C30評(píng)分）延緩至惡化時(shí)間上亦顯示出臨床獲益。

       各組整體安全性特征與第一次期中分析基本一致，3級(jí)及以上治療相關(guān)不良事件（TRAE）發(fā)生率在試驗(yàn)組A、試驗(yàn)組B及對(duì)照組C分別為56%、41%及49%。安全性特征與既往報(bào)道的信迪利單抗、貝伐珠單抗相關(guān)臨床研究結(jié)果一致，無(wú)新的安全性信號(hào)。

       ORIENT-31研究是全球首 個(gè)證實(shí)PD-1免疫抑制劑聯(lián)合化療可為EGFR-TKI治療失敗的EGFR突變非鱗狀NSCLC人群帶來(lái)臨床獲益的前瞻性、雙盲3期研究。與化療組相比，信迪利單抗聯(lián)合化療組受試者的PFS顯著延長(zhǎng)，耐受性特征良好。隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)，信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗及化療展現(xiàn)出持續(xù)的PFS獲益。

       ORIENT-31研究的主要研究者，上海市胸科醫(yī)院腫瘤科陸舜教授表示：“ ORIENT-31研究是全球首 個(gè)證實(shí)PD-1抑制劑±貝伐珠單抗聯(lián)合化療能夠顯著延長(zhǎng)EGFR-TKI治療失敗的EGFR突變非鱗狀NSCLC人群PFS的前瞻性、隨機(jī)，雙盲3期研究，具有劃時(shí)代意義。很高興ORIENT-31的分析結(jié)果能兩度登上國(guó)際權(quán)威雜志，也期待信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗及化療用于經(jīng)EGFR-TKI治療失敗的EGFR陽(yáng)性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者的適應(yīng)癥獲批能為我國(guó)EGFR-TKI治療失敗的EGFR陽(yáng)性NSCLC患者帶來(lái)全新治療選擇，改變現(xiàn)有治療標(biāo)準(zhǔn)。”

       信達(dá)生物制藥集團(tuán)高級(jí)副總裁周輝博士表示：“ORINET-31作為全球首 個(gè)達(dá)到主要研究終點(diǎn)的PD-1抑制劑±貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療EGFR-TKI治療失敗的EGFR突變非鱗狀NSCLC人群的III期臨床研究，能相繼在《柳葉刀·腫瘤學(xué)》和《柳葉刀·呼吸病學(xué)》頂級(jí)期刊上發(fā)表，體現(xiàn)了對(duì)中國(guó)高質(zhì)量創(chuàng)新研究成果的認(rèn)可，也是信達(dá)憑借卓越高效、扎實(shí)進(jìn)取的新藥開(kāi)發(fā)能力取得的又一里程碑。與此同時(shí)，基于ORIENT-31研究結(jié)果，我們期待信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗及化療用于經(jīng)表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制（EGFR-TKI）治療失敗的EGFR陽(yáng)性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥獲批，能給廣大EGFR突變的肺癌患者帶來(lái)新的希望。信達(dá)生物將一如既往圍繞未滿足臨床需求開(kāi)展臨床研究，為中國(guó)和全球患者帶來(lái)更多有效的治療選擇。”

       關(guān)于ORIENT-31研究

       ORIENT-31研究是一項(xiàng)比較達(dá)伯 舒®（信迪利單抗注射液）聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗以及化療（培美曲塞和順鉑）用于經(jīng)EGFR-TKI治療進(jìn)展的EGFR突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者的有效性和安全性的隨機(jī)、雙盲、多中心三期臨床研究（ClinicalTrials.gov, NCT03802240）。主要研究終點(diǎn)為IRRC根據(jù)RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的無(wú)進(jìn)展生存期，次要研究終點(diǎn)包括總生存期（OS）、研究者根據(jù)RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的無(wú)進(jìn)展生存（PFS）、客觀緩解率（ORR）和安全性等。

       關(guān)于信迪利單抗

       信迪利單抗，中國(guó)商品名為達(dá)伯 舒®（信迪利單抗注射液），是信達(dá)生物制藥和禮來(lái)制藥共同合作研發(fā)的具有國(guó)際品質(zhì)的創(chuàng)新PD-1抑制劑藥物。信迪利單抗是一種人類(lèi)免疫球蛋白G4（IgG4）單克隆抗體，能特異性結(jié)合T細(xì)胞表面的PD-1分子，從而阻斷導(dǎo)致腫瘤免疫耐受的 PD-1/程序性死亡受體配體1（Programmed Death-Ligand 1, PD-L1）通路，重新激活淋巴細(xì)胞的抗腫瘤活性，從而達(dá)到治療腫瘤的目的ii。目前有超過(guò)二十多個(gè)臨床研究（其中10多項(xiàng)是注冊(cè)臨床試驗(yàn)）正在進(jìn)行，以評(píng)估信迪利單抗在各類(lèi)實(shí)體腫瘤和血液腫瘤上的抗腫瘤作用。

       關(guān)于達(dá)攸同®

       達(dá)攸同®為貝伐珠單抗注射液生物類(lèi)似藥，又名重組抗VEGF人源化單克隆抗體注射液。VEGF是一種血管生成過(guò)程中重要的因子，在多數(shù)人類(lèi)腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞中過(guò)度病理表達(dá)?？筕EGF抗體，可以高親和力地選擇性結(jié)合VEGF，通過(guò)阻斷VEGF與其血管內(nèi)皮細(xì)胞表面上的受體結(jié)合，阻斷PI3K-Akt/PKB和Ras-Raf-MEK-ERK等信號(hào)通路的傳導(dǎo)，從而抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、遷移以及血管新生，降低血管滲透性，阻斷腫瘤組織的血液供應(yīng)，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，從而達(dá)到抗腫瘤的治療效果iii。在中國(guó)，達(dá)攸同®已獲批并納入國(guó)家醫(yī)保目錄用于治療包括晚期非小細(xì)胞肺癌、轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、成人復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、肝細(xì)胞癌、卵巢癌和宮頸癌在內(nèi)的七項(xiàng)適應(yīng)癥。

       關(guān)于信達(dá)生物

       “始于信，達(dá)于行”，開(kāi)發(fā)出老百姓用得起的高質(zhì)量生物藥，是信達(dá)生物的理想和目標(biāo)。信達(dá)生物成立于2011年，致力于開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和銷(xiāo)售腫瘤、自身免疫、代謝、眼科等重大疾病領(lǐng)域的創(chuàng)新藥物。2018年10月31日，信達(dá)生物制藥在香港聯(lián)合交易所有限公司主板上市，股票代碼：01801。

       自成立以來(lái)，公司憑借創(chuàng)新成果和國(guó)際化的運(yùn)營(yíng)模式在眾多生物制藥公司中脫穎而出。建立起了一條包括35個(gè)新藥品種的產(chǎn)品鏈，覆蓋腫瘤、自身免疫、代謝、眼科等多個(gè)疾病領(lǐng)域，其中7個(gè)品種入選國(guó)家“重大新藥創(chuàng)制”專(zhuān)項(xiàng)。公司已有 8個(gè)產(chǎn)品（信迪利單抗注射液，商品名：達(dá)伯 舒®，英文商標(biāo)：TYVYT®；貝伐珠單抗生物類(lèi)似藥，商品名：達(dá)攸同®，英文商標(biāo)：BYVASDA®；阿達(dá)木單抗生物類(lèi)似藥，商品名：蘇立信®，英文商標(biāo)：SULINNO®；利妥昔單抗生物類(lèi)似藥，商品名：達(dá)伯華®，英文商標(biāo)：HALPRYZA®; 佩米替尼片，商品名：達(dá)伯坦®，英文商標(biāo)：PEMAZYRE®; 奧雷巴替尼片，商品名：耐立克®; 雷莫西尤單抗，商品名：希冉擇®，英文商標(biāo)：CYRAMZA®；塞 普替尼膠囊，商品名：睿妥®，英文商標(biāo)：Retsevmo®）獲得批準(zhǔn)上市， 3個(gè)品種在NMPA審評(píng)中，5個(gè)新藥分子進(jìn)入III期或關(guān)鍵性臨床研究，另外還有19個(gè)新藥品種已進(jìn)入臨床研究。

       信達(dá)生物已組建了一支具有國(guó)際先進(jìn)水平的高端生物藥開(kāi)發(fā)、產(chǎn)業(yè)化人才團(tuán)隊(duì)，包括眾多海歸專(zhuān)家，并與美國(guó)禮來(lái)制藥、賽諾菲、Adimab、Incyte和MD Anderson 癌癥中心等國(guó)際合作方達(dá)成戰(zhàn)略合作。信達(dá)生物希望和大家一起努力，提高中國(guó)生物制藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展水平，以滿足百姓用藥可及性和人民對(duì)生命健康美好愿望的追求。

       參考文獻(xiàn)：

       i. Lu S, Wu L, Jian H, et al. Sintilimab plus bevacizumab biosimilar IBI305 and chemotherapy for patients with EGFR-mutated non-squamous non-small-cell lung cancer who progressed on EGFR tyrosine-kinase inhibitor therapy (ORIENT-31): first interim results from a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022;S1470-2045(22)00382-5. doi:10.1016/S1470-2045(22)00382-5.

       ii. Wang J, Fei K, Jing H, et al. Durable blockade of PD-1 signaling links preclinical efficacy of sintilimab to its clinical benefit. mAbs 2019;11(8): 1443-1451.

       iii. International Journal of Nanomedicine 2019:14 7643-7663