近日，綠竹生物在港股上市，這是今年來第一家通過18A規(guī)則上市的Biotech公司。
但如今，資本市場的風，并不在生物醫(yī)藥投資領域，醫(yī)藥更是淪為二級市場的“血包”。
綠竹生物目前未有商業(yè)化產(chǎn)品，進展最快的一款重組帶狀皰疹疫 苗。目前，全球范圍內僅有4款帶狀皰疹疫 苗獲批上市，分別是默沙東的Zostavax、SK化工株式會社的SkyZoster、百克生物的感維、葛蘭素史克的Shingrix。
3款產(chǎn)品處于臨床階段
綠竹生物2001年11月成立于北京，專注于人用疫 苗和治療性抗體藥物，成立以來已成功研制3種多糖蛋白結合疫 苗（Hib、AC-Hib和AC結合）、2種多糖疫 苗（ACYW135和AC多糖）均轉讓給智飛生物。兩款在研產(chǎn)品腸道病毒71型滅活疫 苗（2期臨床）和人源化抗VEGF單抗注射液也分別轉讓給賽升藥業(yè)和智飛生物。
圖1綠竹生物在研管線概覽
圖片來源：綠竹生物公司招股書
目前，綠竹生物將研發(fā)資源戰(zhàn)略性集中于自主研發(fā)創(chuàng)新型人用疫 苗（包括細菌性及重組疫 苗）及治療性生物制劑（例如單克隆抗體及雙特異性抗體），有3款產(chǎn)品處于臨床階段，分別是雙抗藥K193、重組帶狀皰疹疫 苗LZ901、單抗藥K3。
• K193
K193是綠竹生物自主開發(fā)具有不對稱結構的CD19/CD3雙特異性抗體注射液，用于治療B細胞白血病和淋巴瘤。K193通過與人類B細胞表面的CD19和T細胞表面的CD3結合，從而啟動T細胞殺死與白血病和淋巴瘤相關的B細胞和B細胞來源腫瘤細胞。
由于K193的半衰期較短，綠竹生物預計K193將用于快速進展的復發(fā)或難治性B細胞白血病和淋巴瘤患者末線治療。
國內K193用于治療B細胞白血病和淋巴瘤的1期臨床于2019啟動，預計2023年2季度完成1期臨床試驗，在2027年4季度完成K193在國內的2期臨床試驗。
圖2 K193雙抗的結構設計
圖片來源：綠竹生物公司招股書
目前，國內CD19/CD3雙特異性抗體只有安進的Blincyto獲批上述，還有5款產(chǎn)品處于臨床階段。除了K193，還有益科思特（北京）醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司的YK012、健能隆的A-319、同潤生物的CN201及山東新時代藥業(yè)有限公司的LNF1904處于早期臨床階段。
• 重組帶狀皰疹疫 苗LZ901
重組帶狀皰疹疫 苗LZ901為公司核心產(chǎn)品，綠竹生物稱約40.7%資金，主要用于核心產(chǎn)品LZ901的臨床開發(fā)、制造及商業(yè)化。
LZ901采用基于VZV gE(在帶狀皰疹病毒表面大量表達的糖蛋白E抗原)-lgG Fc的四聚體抗原設計，其中VZV gE胞外域的羥基端連接到lgG1的Fc片段，形成共價二聚體特征含有2個Fc的高純度重組VZV gE四聚體-Fc融合蛋白。
這一抗原設計，能夠模擬VZV入侵人體時形成的免疫復合物，APC（抗原呈遞細胞）表面的Fc受體與LZ901抗原的2個Fc片段結合，通過巨噬細胞和樹突細胞的吞噬作用和B細胞的內吞作用被內化，降解為肽段后遞呈到細胞表面。
進而誘導Th2型免疫反應，并啟動CD8+T細胞殺死感染帶狀皰疹病毒的細胞；同時激活B細胞產(chǎn)生體液免疫并形成免疫記憶對VZV提供長期保護。
圖3 LZ901抗原四聚體和作用原理
圖片來源：綠竹生物公司招股書
LZ901于2021年8月啟動國內臨床研究，去年四月完成了1期臨床，目前處于臨床2期，預計將在今年第二季度完成。今年綠竹生物還將啟動LZ901與Shingrix頭對頭的多中心隨機、雙盲、安慰劑對照III期臨床試驗。
LZ901的臨床申請FDA已經(jīng)批準，于今年2月份啟動在美1期臨床，3期臨床預計將在2027年完成。
帶狀皰疹疫 苗
能否成為綠竹的“星辰大海”？
帶狀皰疹是由水痘-帶狀皰疹病毒潛伏感染后再激發(fā)而引起，癥狀包括疼痛、瘙癢或刺痛，隨后會發(fā)展為皮疹。
綠竹生物在招股書中預計，2025年帶狀皰疹市場增長至108億元，2030年將達到至281億元。
目前，全球范圍內僅有4款帶狀皰疹疫 苗獲批上市，分別是默沙東的Zostavax、SK化工株式會社的SkyZoster、百克生物的感維、葛蘭素史克的Shingrix。
Zostavax由于有效性低市場競爭力疲弱已經(jīng)停產(chǎn)，另外SkyZoster的市占率很低，感維今年才獲批還未開始銷售。
感維與Zostavax同屬減毒活疫 苗，仍存在保護率不足的問題，而且定價較高為1369元/劑，可以預見其市占率不會很高。
值得一提的是，葛蘭素史克的Shingrix為重組帶狀皰疹疫 苗，并采用新型佐劑AS01B（MPL+QS-21），保護效力達到90%以上，較帶狀皰疹減毒活疫 苗保護效力大幅提升，且各年齡層無顯著差異（減毒活疫 苗保護效力隨年齡增大而快速降低），具有良好的保護持久性，Shingrix上市后快速取代了上一代產(chǎn)品Zostavax。
圖4 Zostavax、Shingrix和感維三款疫 苗的對比
圖片來源：綠竹生物公司招股書
綠竹生物的LZ901和Shingrix一樣也是采用重組蛋白技術，但LZ901的機制與Shingrix不同：Shingrix采用創(chuàng)新的佐劑技術，而LZ901具有創(chuàng)新的四聚體分子結構。
LZ901的一期臨床試驗的細胞免疫反應及體液反應數(shù)據(jù)顯示，LZ901的免疫原性不弱于Shingrix。
在安全性方面，LZ901使用的氫氧化鋁佐劑相關的不良反應發(fā)生率，預計低于Shingrix使用的油性佐劑，注射部位臨時結節(jié)或局部疼痛的發(fā)生率亦應低于Shingrix。
國內在研方面，目前有4款帶狀皰疹進展較快，其中綠竹生物、中慧元通/上海怡道以及通科康生物三家為重組疫 苗，上海生物制品研究所為減毒活疫 苗。萬泰生物因為2期臨床實驗結果顯示其保護效果不及Shingrix，公司戰(zhàn)略性放棄了減活帶狀皰疹疫 苗的研發(fā)。
目前，帶狀皰疹疫 苗賽道并不擁擠競爭格局良好，受產(chǎn)能限制再加上中國并非葛蘭素史克的主要市場，Shingrix在中國市場投放十分有限，2021年實現(xiàn)批簽發(fā)5批次/59萬支，另外1600元/劑需要接種2針，價格也會影響疫 苗接種，所以帶狀皰疹疫 苗在國內滲透率很低。
在招股書中，綠竹生物表示LZ901定價相比Shingrix會有更加具有優(yōu)勢，預計500-800元/劑。
在與Shingrix頭對頭臨床試驗中LZ901疫 苗如果闖關成功，即使非劣，憑借價格優(yōu)勢以及保護力方面對減毒活疫 苗的降維打擊，LZ901在中國市場仍然大有可為。
圖5國內進入臨床階段的帶狀皰疹疫 苗
圖片來源：綠竹生物公司招股書
據(jù)綠竹生物，預計2024年第四季度向NMPA提交LZ901的BLA，LZ901最快上市也要2025年，后續(xù)商業(yè)化推廣放量也需要時間。
綠竹生物追逐帶狀皰疹疫 苗領域的“星辰大海”，能否成功，還未可知。
結 語
醫(yī)藥領域最不缺的就是堅持和夢想。
也許有一天，綠竹生物的LZ901會像Shingrix亦或輝瑞的Prevnar 13/20和默沙東的Gardasil般，讓這些醫(yī)藥人的夢想照進現(xiàn)實，迎來國產(chǎn)帶狀皰疹疫 苗的高光時刻。
參考資料
1. 綠竹生物官網(wǎng)（招股書）以及國金證券等公開資料。
2. 破發(fā)32.93%，綠竹生物能否靠帶狀皰疹疫 苗逆襲？（一度醫(yī)藥）
3. 綠竹生物登陸港股首日破發(fā) 產(chǎn)品尚未商業(yè)化。（新京報）
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