“如果阻斷T細胞上的PD-1可以啟動免疫系統(tǒng)的“制動器”并徹底改變癌癥療法，那么反過來也可以抑制免疫反應并用于自身免疫性疾病。”
這個思路在禮來一項臨床試驗中得到了驗證。近日，禮來在新英格蘭醫(yī)學雜志（NEJM）上公布了其 PD-1 激動劑 peresolimab 治療類風濕性關節(jié)炎（RA）的 2a 期臨床試驗結果。這是 PD-1 激動劑治療自免疾病的首 個臨床證據(jù)。
在沒有最卷只有更卷的PD-1時代，PD-1抑制劑賽道越發(fā)擁擠，產品同質化嚴重加上激烈的價格戰(zhàn)，研發(fā)熱度較前退卻了不少。反其道而行之的PD-1 激動劑能否書寫出一個新的PD-1未來？
表1 全球PD-1 激動劑研發(fā)進展
數(shù)據(jù)來源：Evaluate Vantage
PD-1激動劑
成下一個制藥巨頭們爭先搶占的藍海？
在大卷特卷的壓力之下，禮來、默沙東、百時美施貴寶、強生、吉利德等MNC早已開始了PD-1激動劑布局，劍指自身免疫治療領域，并且某些在試圖復刻禮來的成功。
而這些MNC已在PD-1激動劑的研發(fā)上投入了不少時間和金錢，不過暫時仍沒有取得突破。
其中，進度最快的是禮來的PD-1激動劑Peresolimab（LY3462817），其針對類風濕性關節(jié)炎患者的臨床研究已進入到Ⅱ期。
Peresolimab 是一種人源化 IgG1 單克隆抗體，可結合并激活 PD-1。由于 PD-1 主要在活化的 T 細胞上表達，peresolimab 與 PD-1 的結合有可能在不影響免疫庫中剩余細胞的情況下恢復免疫穩(wěn)態(tài)。
在這項2a期試驗中，禮來評估了 peresolimab 在中度至重度活動性類風濕性關節(jié)炎成年患者中的療效和安全性，這些患者對常規(guī)合成 DMARD 或生物制劑反應不足、反應喪失或出現(xiàn)不可接受的副作用。
試驗結果表明，peresolimab 在類風濕性關節(jié)炎患者中顯示出療效。這些結果提供了刺激 PD-1 受體在類風濕性關節(jié)炎治療中具有潛在療效的證據(jù)。
禮來對此表示，未來的研究將繼續(xù)評估peresolimab在類風濕性關節(jié)炎中的作用，包括正在進行的2b期試驗，名為RESOLUTION-1，用于治療中度至重度類風濕性關節(jié)炎成年患者。另外，禮來還在考慮評估peresolimab在其他自身免疫性疾病中的作用。
默沙東的PD-1激動劑MK-6194 (PT101)則是通過收購而得。
2021年2月默沙東通過大代價（18.5億美元）收購Pandion。此次收購將使默沙東公司獲得一系列針對多種自身免疫性疾病的實驗藥物，包括兩款PD-1激動劑。
其中一款是全身性PD-2抑制劑PT627。另一款則是局部 PD-1激動劑PT101，PT101是Pandion的核心資產，是一種IL-2突變融合蛋白，目前處于潰瘍性結腸炎1期，此次收購也成為行業(yè)關注的年度重磅交易。
去年8月，吉利德宣布以約4.05億美元現(xiàn)金收購MiroBio，獲得了MB151，押注下一代免疫檢查點激動劑。
MB151是一款精密工程檢查點受體激動劑，為患者提供了變革性的治療潛力。
MiroBio是一家總部位于英國的私營生物技術公司，專注于通過靶向免疫抑制受體的激動劑恢復免疫平衡。此次收購將為吉利德提供MiroBio的專有發(fā)現(xiàn)平臺和整個免疫抑制受體激動劑組合。吉利德預計在未來幾年內推進來自MiroBio的I-ReSToRE平臺的其他激動劑，包括MB151和其他未公開的早期項目。
Biotech也在搶先加入賽道
rosnilimab多適應癥臨試進行中
除制藥巨頭入局外，一些小型的biotech也在搶先加入。Anaptysbio是在PD-1激動劑這一領域中禮來最大的競爭者，Anaptysbio的rosnilimab可以說是最引人注目的PD-1激動劑。
Rosnilimab 目前已經進入斑禿臨床 2期，將在第三季度進入治療RA的臨床 2期。2021年，一項1期研究顯示rosnilimab具有持續(xù)的PD-1受體占有率和良好的安全性和耐受性，Anaptysbio隨后便開始進行脫發(fā)癥2期研究。
然而，脫發(fā)癥臨床試驗未果，Anaptysbio轉向RA，表示PD-1陽性T細胞是RA疾病的驅動因素，且該觀點經過了臨床驗證；但禮來的RA臨床試驗數(shù)據(jù)在這點上更有支撐性。
Anaptysbio還有一個單獨的PD-1激動劑資產，即CC-90006，最初與新基（Celgene）合作開發(fā)，但百時美施貴收購新基后完成 I 期臨床后便停止了這個項目。
此外，Ibio以100萬美元收購Rubryc，拿下RTX-002；目前處于臨床前階段。
國內PD-1激動劑研發(fā)進展
縱觀國內，PD-1激動劑的市場仍處于相對空白地帶，研發(fā)布局的企業(yè)甚少，目前僅明治醫(yī)藥擁有一條相應管線。
天境生物則擁有一條PD-L1激動劑管線，即TJ-L1H3，針對類風濕關節(jié)炎與紅斑狼瘡。
兩款藥物目前均處于臨床前階段。
結 語
相較于當下競逐激烈的腫瘤疾病領域，自身免疫性疾病市場前景同樣廣闊。作為自免領域新療法，PD-1激動劑這條尚未進入火熱競爭的反向開發(fā)之路市場前景看好，受到跨國公司的重視。
與PD-1抑制劑大火相反，PD-1激動劑對于自身免疫治療藥物的需求卻至今都未得到滿足，現(xiàn)在還屬于藍海市場，不過入局者已經開始增多。期待國內藥企跟上步伐，抓住時機，填補PD-1激動劑市場空白。
參考資料：
https://www.evaluate.com/vantage/articles/news/trial-results/here-come-pd-1-agonists
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