短短兩三年，中國ADC藥物市場，開啟飛奔模式，從一片空白發(fā)展到幾乎聚齊該領域的全球主要玩家，百家爭鳴。
ADC是藥物偶聯物的最初并且是最典型代表，ADC的成功，使得偶聯藥物成為近年來炙手可熱的藥物領域，也帶動了其他新型偶聯藥物似雨后春筍般不斷涌現，如PDC（多肽偶聯藥物）、RDC（核素偶聯藥物）、AOC（抗體寡核苷酸偶聯物）等，熱鬧非凡。
在ADC之后所有的新型偶聯藥物中，PDC當之無愧是具備潛力的“后浪”。
近年來，PDC開始嶄露頭角，相對于ADC，PDC 藥物具有分子量小、免疫原性低、生產成本較低、相對較好的藥代動力學等優(yōu)勢，在ADC藥物大熱的當下，PDC藥物研發(fā)進入了人們的視野，并逐漸升溫，成為偶聯藥物領域下一個值得挖掘的領域。
PDC藥物 VS ADC藥物
PDC是由分子肽作為靶向的一種藥物偶聯形式，通常由靶向肽、細胞毒性藥物和連接子（Linker）三部分構成。PDC將細胞毒素以提高局部濃度的形式靶向遞送至患病組織，減輕非疾病組織中的毒性效應，從而減輕不良反應，它的目標是提高化療藥物的療效，克服化療藥物的循環(huán)半衰期短和脫靶副作用的挑戰(zhàn)。
圖一、PDC作用機制
圖片來源：Eirinaios I. Vrettos, Gábor Mez? and Andreas G. Tzakos. On the design principles of peptide–drug conjugates for targeted drug delivery to the malignant tumor site
PDC與ADC的設計原理類似，目的都是為了發(fā)揮藥物遞送和腫瘤靶向作用，不同之處在靶向單元，ADC的靶向單元是抗體，PDC則是多肽。PDC的作用機制也與ADC類似，通過細胞內可分解的連接鏈將靶向多肽和細胞毒素共價連接，精準靶向腫瘤細胞特定受體，可控釋放細胞毒素，從而殺傷腫瘤細胞。
與ADC藥物相比，PDC的優(yōu)勢：多肽更容易合成和純化相較于單克隆抗體，多肽更容易合成和純化，因此生產、運輸成本更低；多肽結構修飾容易對于藥物設計的難度減小，從而提高生物利用度、結合親和力和穩(wěn)定性；多肽藥物分子量比抗體小，穿透性強多肽藥物分子量介于小分子和生物制品之間，這使得其更容易穿透腫瘤基質進入到腫瘤細胞當中；結構和成分更加簡單，具有更低的免疫原性PDC具有更低的免疫原性，即產生機體發(fā)生免疫應激反應的概率較低；能夠被腎 臟消除，肝 臟毒性更低，安全性更高；PDC藥物可開發(fā)的適應癥種類豐富PDC適應癥主要由食道腫瘤、腦瘤、轉移性非小細胞肺癌、胃腫瘤、卵巢腫瘤、多發(fā)性骨髓瘤、胰 腺腫瘤、晚期實體瘤等。
與ADC藥物相比，PDC雖有諸多優(yōu)勢，但是也存在不可避免的劣勢：PDC循環(huán)穩(wěn)定性比較差，保證穩(wěn)定的內循環(huán)是PDC未來發(fā)展需要解決的問題之一；目前口服給藥效率低，需要通過靜脈注射給藥；與單抗相比，多肽的組織特異性和腫瘤靶向性稍有遜色在精準靶向上，PDC比ADC稍遜一籌。
PDC藥物研發(fā)進展
2018年第一款PDC藥物上市，證明了PDC藥物在未來癌癥治療中的適用性，近年來，隨著蛋白質組學、多肽固相合成和噬菌體展示技術的快速發(fā)展，越來越多的新型多肽被設計出來，極大地促進了PDC中的肽載體進展，PDC藥物逐漸興起。
目前全球范圍內獲批上市的PDC藥物僅有2款，即Lutathera和Pepaxto。
Lutathera由諾華研發(fā)，屬于新興的肽受體放射性核素療法（PRRT）。Lutathera 是一種Lu-177標記的生長抑素類似物（靶向多肽），payload為放射性核素177Lu，從狹義上講，該藥物亦可被歸類為核偶聯藥物（RDC）。2018年1月26日，FDA批準Lutathera作為全球第一款PDC藥物上市，用于治療胰 腺或胃腸道一類癌癥，即胃腸胰 腺神經內分泌腫瘤（GEP-NETs）。目前已在美國、歐盟、法國、加拿大、中國臺灣獲批，中國大陸II期臨床在進行中。
Lutathera上市后銷售額迅速增長，2018年銷售額為1.67億美元，2019年銷售額迅速攀升至4.41億美元，同比增長167%。此后由于疫情，市場空間有限等原因銷量基本停滯不前，2021年銷售額為4.75億美元，而2022年全球銷售額4.71億美元，相比2021年略有所下降。2023，隨著全球疫情散去，經濟復蘇，Lutathera依舊可期。
Pepaxto由Oncopeptipes研發(fā)，通過將DNA烷化劑與靶向氨肽酶的多肽共價連接而成。2021年2月，獲得FDA加速批準，聯合地塞米松，用于治療復發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤（MM）成人患者，是一款首 創(chuàng)的多肽偶聯藥物，從嚴格意義上講，該藥物為首 個獲批的PDC藥物。然而，好景不長，上市僅7個月，Oncopetides便宣布在美國市場撤回Pepaxto，因為在確證性III期OCEAN研究中，Pepaxto聯合地塞米松治療復發(fā)性難治性MM增加死亡風險。2022年9月，FDA腫瘤藥物咨詢委員會以14：2的投票，反對Pepatxo用于治療難治性/復發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤患者。
據不完全統計，全球在研PDC藥物管線超過40款，處于臨床研究階段的產品超過15個，適應癥主要集中在實體瘤。
國際上，目前研發(fā)進展最快的是由加拿大AngioChem合作研發(fā)的Paclitaxel trevatide，是由紫杉醇分子與化學合成的多肽結合形成的偶聯物，是全球范圍尚未上市的全新化合物實體。該藥物可穿越血腦屏障和血腦脊液屏障，進入顱內發(fā)揮抗腫瘤作用。Paclitaxel trevatide治療乳腺癌軟腦膜轉移III期臨床試驗方案已獲FDA批準，將在美國同步開展，國內盛諾基獲得了Paclitaxel trevatide的在大中華區(qū)發(fā)展和商業(yè)化的專有權。
此外，還有一款進入臨床III期的新藥Zoptarelin doxorubicin，這是一款由Aeterna Zentaris和國藥一心聯合開發(fā)的促黃體激素釋放激素（LHRH）激動劑與化療藥物多柔比星（Doxorubicin）的結合物，已被開發(fā)用于多種癌癥的治療。目前正在局部晚期、復發(fā)性或轉移性子宮內膜癌的III期臨床試驗中。
回歸國內市場，目前國內暫無PDC藥物上市，整體處于早期開發(fā)狀態(tài)，入局PDC賽道的企業(yè)較少，主要包括盛諾基醫(yī)藥、同宜醫(yī)藥、博瑞醫(yī)藥、盟科藥業(yè)（張江）、泰爾康生物、智肽生物（張江）、主流生物等。
除盛諾基的Paclitaxel trevatide，同宜醫(yī)藥的CBP-1008研發(fā)進展最快。同宜藥業(yè)憑借核心技術平臺BESTTM，開發(fā)了一系列抗腫瘤偶聯藥物，目前CBP-1008正在進行針對乳腺癌、卵巢癌、鱗狀細胞癌的I期臨床試驗。
此外，主流生物的MB1707正在進行針對三陰性乳腺癌的臨床前研究；泰爾康生物的在研PDC藥物Tye-1001與Tye-1002均針對腫瘤開發(fā)。臨床前研究顯示，兩者均能有效地抑制腫瘤細胞生長。
PDC藥物未來展望
根據ResearchAndMarkets的數據，2021年全球多肽治療市場價值為332.57億美元，預計到2031年將達到643.36億美元，2022年至2031年的復合年增長率為6.8%。
立足于多肽藥物市場，PDC作為肽和化療藥物的結合的一種新穎的治療方式，未來極具前景。
此外，當下的海外的ADC領域熱鬧非凡，國內更是群狼環(huán)伺，藥企們扎堆入局，全球和國內ADC藥物的靶點均比較集中，圍繞相同靶點的競爭異常激烈。我們知道，PDC藥物有其獨特優(yōu)勢，克服了ADC的某些局限性，未來有超越ADC的潛力。與ADC藥物的競爭紅海相比，PDC藥物的開發(fā)或許是一條不錯的突圍之路。
但是，PDC存在的缺陷如穩(wěn)定性差、口服生物利用度低、腫瘤靶向性差等問題。Pepaxto的“夭折”也說明了這些缺陷是目前PDC藥物研發(fā)面臨和急需解決臨床挑戰(zhàn)。
未來PDC藥物研發(fā)是機遇與挑戰(zhàn)并存，下一個十年或許能接過ADC的熱棒，成就屬于PDC的神話。
參考資料：
《研發(fā) | PDC藥物研發(fā)：下一個潛力賽道》CPHI制藥在線，2023年3月22日
《掘金“偶聯洼地”-－多肽偶聯藥物（PDC）》獵人俱樂部，2023年4月6日
《萬物皆可偶聯，ADC之后，PDC或是下一個黃金賽道》藥智網，2023年11月11日
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