人體是數以萬計的微生物的家園。所謂微生物組是眾多微生物及其基因和代謝物的復雜集合體，它們定殖在消化道、皮膚、口腔、泌尿生殖系統(tǒng)。而微生物組療法則是將微生物作為活性物質用于治療或預防疾病的一種新興療法。
過去，制藥企業(yè)一直未能開發(fā)出用于調節(jié)患者微生物組的療法；但近期，微生物組療法已迎來了轉機：
2022年11月，輝凌制藥的REBYOTA獲得美國FDA批準上市。
2022年11月，BiomeBank Bioscience公司的BIOMICTRA獲得澳大利亞醫(yī)療用品管理局（TGA）批準上市。
2023年4月，Seres Therapeutics公司的Vowst（SER-109）獲批上市，這也是FDA批準上市的首 款口服微生物組療法。以上三款藥物均用于治療復發(fā)性艱難梭菌感染。
作為新興療法，微生物組療法是否能成為新藥研發(fā)的下一座“金礦”？
答案是肯定的。微生物與健康，是一個宏達、且遠未被了解的生物學領域。新療法的獲批上市也表明部分地區(qū)的監(jiān)管機構對這一新興療法的處理方式已非常成熟。目前來看，新上市的第一代微生物組療法僅切入了一個相對較小的目標市場（即復發(fā)性艱難梭菌感染），然而，微生物組療法的涉及領域正在迎來范式的轉變，自身免疫、腫瘤甚至是神經系統(tǒng)疾病，均有可能成為微生物組療法的下一個突破點，一旦成功，未來將不可估量。
初識微生物組療法
微生物組療法，又被成為活體菌藥物（live biotherapeutic products, LBPs），根據制造方法的不同，目前活體菌藥物主要分為四大類：糞菌移植、單菌株藥物、工程菌株以及小分子微生態(tài)調節(jié)劑。
01 糞菌移植
糞菌移植（Fecal Microbiota Transplantation, FMT），是指將健康人群糞便中的微生物菌群移植到患者胃腸道內，通過重建新的腸道菌群以實現治愈疾病的療法。
目前已獲批上市的3款微生物組療法均是基于FMT開發(fā)的，此外，全球多家公司正在布局FMT新藥。
FMT療法研發(fā)情況（列舉）
資料來源：《中國生命科學》2023年3月第3期，作者整理
02 單菌株藥物
單菌株藥物，包括單菌株或者混合株藥物單菌藥物，也有開發(fā)少數復合菌的項目。目前的單菌療法中有少數品種是食品益生菌菌株（例如，羅伊斯乳桿菌、動物雙歧桿菌等）按藥物標準進行再研發(fā)，但更多的品種是采用未有人體使用歷史的新菌株（例如，脆弱擬桿菌、鶉雞腸球菌、克里斯滕森菌等）。
據統(tǒng)計，單菌療法占活體生物新藥研發(fā)總數的一半左右。目前，已有3款單菌株藥物進入臨床3期研究階段：Infant Bacterial Therapeutics公司的IBP-9414（一種羅伊氏乳桿菌）用于治療嬰兒潰瘍性結腸炎；Probi公司的LP299V（一種乳酸菌）用于治療移植物抗宿主病；Ox Thera公司的Oxabact（一種草酸鹽還原菌）用于治療原發(fā)性高草尿酸癥。
03 工程菌株藥物
工程菌株是指用基因工程方法，使外源基因獲得高效表達的菌株。工程菌是采用現代生物工程技術加工出來的新型微生物，具有多功能、高效和適應性強等特點。
相較于FMT和單菌株療法，工程菌藥物研發(fā)起步略晚，大部分藥物處于臨床早期階段。其中，具有代表性的有 Advaxis公司的ADXS-503（一種減毒單核細胞增多性李斯特菌），聯合帕博利珠單抗治療非小細胞肺癌，目前處于臨床II期階段，I/II期試驗結果顯示，ADXS-503可讓患者產生可觀的應答率和疾病控制率，且患者的臨床獲益具有持續(xù)性：14名既往使用過帕博利珠單抗的患者，聯合使用ADXS-503后，客觀緩解率達14%，疾病控制率達36%；在另一研究中，將ADXS-503用于未接受過全身治療、PD-L1≥50%且EGFR/ALK陰性患者，結果顯示在3名接受聯合治療的新診斷的非小細胞患者中，疾病控制率為67%，兩名患者疾病穩(wěn)定分別達332天和94天。
ADXS-503臨床數據
資料來源：Advaxis Corporate Presentation，2022
04 小分子微生態(tài)調節(jié)劑
小分子微生態(tài)調節(jié)劑（small molecule microbiome modulator, SMMM）是指能選擇性地促進宿主腸道內的有益細菌生長繁殖的物質，通過促進有益菌的繁殖，抑制有害細菌的生長，達到調整腸道菌群，從而促進機體健康。該領域的代表公司有 Second Genome、Enterome等。Second Genome公司的SGM-1019用于治療非酒精性脂肪性肝炎，目前處于臨床II期；Enterome公司的EB8018用于治療炎癥性腸病，處于臨床II期階段。
微生物組療法的新機遇
從單一疾病向多疾病領域延伸
據作者不完全統(tǒng)計，全球進入臨床階段的微生物組藥物有103個，其中：
• 影響腸道的自身免疫類疾病是目前最常見的適應癥，占全部微生物療法研發(fā)管線的35%，其中炎癥性腸?。ò冃越Y腸炎和克羅恩病）是主要的目標疾病。
• 復發(fā)性艱難梭菌感染是目前微生物組臨床研發(fā)中最大的單一疾病領域，占比達12%。
• 腫瘤或將成為微生物組療法的下一個研發(fā)重點，目前占研發(fā)管線總量的20%。
PD-1等免疫檢查點抑制劑通過阻斷免疫檢查點恢復或增強機體的抗腫瘤免疫，但存在某些免疫檢查點抑制劑應答率偏低、繼發(fā)性耐藥等不良反應。
相關研究表現，腸道微生物組會影響免疫檢查點抑制劑的療效，因此，微生物組療法聯合免疫檢查點抑制劑，成為目前LBP藥物開發(fā)的熱點之一。
微生物組療法在研管線情況
資料來源：IQVIA，作者整理
微生物組療法聯合免疫檢查點抑制劑研發(fā)情況
資料來源：廣東省活體生物藥工程技術研究中心
此外，越來越多研究顯示腸道菌群與神經系統(tǒng)疾病的產生存在相關關系，腦-腸軸是一個雙向交流路徑，通過此路徑，細菌代謝物可以進入腦，影響神經發(fā)育或產生神經炎癥，這些代謝物被認為與神經退行性疾病有關，例如阿爾茨海默病，帕金森病，自閉癥等。
綜上所述，糞菌移植僅僅是第一代微生物組療法，未來伴隨著微生物組在疾病病理中的作用機制證據不斷增加，微生物組療法將有望在腫瘤、自身免疫、代謝類疾病甚至是神經系統(tǒng)再下一城。
微生物組療法的挑戰(zhàn)
研發(fā)失敗、監(jiān)管仍處于探索階段
作為新興事物，微生物組療法充滿機遇，但同時也伴隨著風險和挑戰(zhàn)。
由于大多數復雜疾病的發(fā)病機制與微生物間的因果關系尚未明確，不少企業(yè)因為臨床研究效果欠佳而選擇終止某些藥品的臨床研究或直接關停微生物組管線，例如，由于反應率過低，Seres Therapeutics公司中斷了SER-401研發(fā)，Vedanta停止其VE800藥物臨床試驗。因此，對于試圖布局微生物組療法的企業(yè)來說，仍需開展大量的基礎研究，明確在疾病發(fā)生和進展中，起到關鍵性作用的某種或某類菌群。
其次是監(jiān)管方面的問題。2016年，FDA發(fā)布了《活體生物藥的早期臨床試驗：化學?制造和控制信息》，這是首 個關于LBP藥物研發(fā)指南，FDA對于LBP藥物的監(jiān)管體系已較為成熟。
然而，不同地區(qū)的監(jiān)管環(huán)境存在差異化，例如，歐盟沒有制定歐洲通用的“微生物組療法”明確法規(guī)，而是交由各成員國自己來決定。國內而言，目前對于LBP藥物的監(jiān)管尚處于探索階段，中華醫(yī)學會僅在腸道菌群捐獻者管理、治療質量管理、減少不良事件以及促進標準化方面達成了專家共識。未來一段時期內，隨著國內新LBP藥物的陸續(xù)上市申報，國內LBP藥物的研發(fā)、技術審評和監(jiān)管也將逐步積累更多經驗。
微生物組療法為疾病治療開辟了一個新天地。大量正處于臨床后期的LBP藥物正在不斷推進，未來幾年，微生物組療法市場將逐漸發(fā)展成熟，誰又能在這新生的、不斷發(fā)展的市場中領航，我們拭目以待。
參考資料
《國際活體生物藥臨床開發(fā)進展（2019-2021年）》，廣東省活體生物藥工程技術研究中心
《內有乾坤：微生物組療法的不斷發(fā)展》，IQVIA，2023年
《活體菌藥物產業(yè)化》，《中國生命科學》2023年3月第3期
Advaxis Corporate Presentation，2022
藥物臨床試驗登記與信息公示平臺，ClinicalTrials.gov，公司官網
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
