創(chuàng)新藥“九死一生”的故事，再次上演。近日，默沙東（MSD）/衛(wèi)材（Eisai）公布了PD-1療法Keytruda（帕博利珠單抗，pembrolizumab）和衛(wèi)材旗下的酪氨酸激酶抑制劑Lenvima（侖伐替尼，lenvatinib）（即“可樂(lè)”組合）治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的兩項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)（LEAP-006和LEAP-008研究），均未達(dá)到總生存期（OS）和無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）的雙重主要終點(diǎn)。

       這已經(jīng)不是“可樂(lè)”組合首次在NSCLC領(lǐng)域遭遇失利。事實(shí)上，無(wú)論是Keytruda還是Lenvima，均是各自領(lǐng)域的頂流產(chǎn)品，那么強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合為何沒(méi)能取得預(yù)期中的結(jié)果呢？

       “可樂(lè)”組合的理論基礎(chǔ)

       作為肺癌治療領(lǐng)域的強(qiáng)勢(shì)產(chǎn)品，Keytruda曾憑借KEYNOTE系列臨床研究獲批單藥一線(xiàn)治療PD-L1高表達(dá)、EGFR/ALK基因突變陰性NSCLC；聯(lián)合化療一線(xiàn)治療非鱗NSCLC；以及聯(lián)合化療一線(xiàn)治療鱗狀NSCLC的適應(yīng)癥。Lenvima作為多靶點(diǎn)小分子TKI，在多種實(shí)體瘤中展現(xiàn)出優(yōu)異療效，已獲批治療甲狀腺癌、腎癌、肝細(xì)胞癌及子宮內(nèi)膜癌。

       為了深挖這兩款產(chǎn)品的潛力，2018年，默沙東和衛(wèi)材簽訂了總額高達(dá)58億美元的合作協(xié)議，他們通過(guò)LEAP（Lenvatinib And Pembrolizumab）項(xiàng)目，來(lái)評(píng)估“可樂(lè)”組合用于子宮內(nèi)膜癌、肝細(xì)胞癌、黑色素瘤、NSCLC、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、尿路上皮癌這6大類(lèi)型癌癥的11個(gè)適應(yīng)癥、12項(xiàng)臨床試驗(yàn)。

       從理論上來(lái)看，“可樂(lè)”組合是有強(qiáng)烈的協(xié)同基礎(chǔ)的。在腫瘤生長(zhǎng)過(guò)程中，需要持續(xù)地血管生成來(lái)支持生長(zhǎng)。作為多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶（RTK）抑制劑，Lenvima能夠抑制與病理性新生血管、腫瘤生長(zhǎng)及進(jìn)展相關(guān)的RTK，從而阻斷腫瘤細(xì)胞生成新的血管，限制腫瘤的氧氣和營(yíng)養(yǎng)供給，“餓死”腫瘤。

       另外，腫瘤血管的不規(guī)則結(jié)構(gòu)會(huì)限制免疫細(xì)胞進(jìn)入，Lenvima通過(guò)抑制異常血管的生成，改善腫瘤微環(huán)境，促進(jìn)T細(xì)胞從血管中進(jìn)入腫瘤組織，產(chǎn)生更多的免疫效應(yīng)細(xì)胞浸潤(rùn)，增強(qiáng)PD-1的響應(yīng)率，達(dá)到1+1＞2的效果。

       “可樂(lè)”組合的高光時(shí)刻

       理論在實(shí)際中也得到了一定證明。在肝細(xì)胞癌（HCC）領(lǐng)域，針對(duì)晚期HCC的一線(xiàn)治療KEYNOTE-524研究中（n=30），客觀(guān)緩解率（ORR）為42.3%，無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為9.7個(gè)月。在2019年的AACR會(huì)議上，“可樂(lè)”組合讓患者總生存期（OS）達(dá)到20.4個(gè)月。遠(yuǎn)超一線(xiàn)療法侖伐替尼單藥的治療效果（OS=13.6個(gè)月）。

       基于“可樂(lè)”組合的優(yōu)異療效，2019年7月，F(xiàn)DA授予“可樂(lè)”組合突破性療法認(rèn)定，用于一線(xiàn)治療不能局部治療的晚期不可切除HCC患者。同年9月，“可樂(lè)”組合獲FDA加速批準(zhǔn)用于子宮內(nèi)膜癌的治療，2021年7月獲完全批準(zhǔn)；2018年，F(xiàn)DA授予“可樂(lè)”組合在腎細(xì)胞癌（RCC）領(lǐng)域的突破性療法認(rèn)定，2021年8月，F(xiàn)DA正式批準(zhǔn)該組合一線(xiàn)治療晚期RCC的適應(yīng)癥。

       高光之后的落寞：LEAP項(xiàng)目折戟過(guò)半

       就在人們對(duì)“可樂(lè)”組合寄予厚望時(shí)，一線(xiàn)治療晚期不可切除HCC的III期LEAP-002研究卻以失敗告終。2022年8月，默沙東宣布“可樂(lè)”組合一線(xiàn)治療晚期不可切除HCC患者的III期LEAP-002研究，未達(dá)到OS和PFS的雙重主要終點(diǎn)。這是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲III期臨床研究，共納入794例HCC患者，結(jié)果顯示，“可樂(lè)”組合中位OS為21.2個(gè)月，Lenvima單藥組為19.0個(gè)月，“可樂(lè)”組合雖有改善，但不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義。

       同樣的情況也出現(xiàn)在尿路上皮癌（UC）領(lǐng)域。在Ib/II期KEYNOTE-146 研究中，“可樂(lè)”組合在晚期UC中顯示出較好的抗腫瘤活性和可耐受的安全性。但是在III期LEAP-011研究中，結(jié)果卻未達(dá)到預(yù)期。LEAP-011研究旨在評(píng)估“可樂(lè)”組合對(duì)比“Keytruda+安慰劑”在不適合順鉑且PD-L1陽(yáng)性或不適合鉑類(lèi)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性UC患者中的療效，主要終點(diǎn)為PFS和OS的聯(lián)合終點(diǎn)。

       結(jié)果顯示，與Keytruda+安慰劑組相比，“可樂(lè)”組合在中位治療持續(xù)時(shí)間（3.8個(gè)月vs 3.4個(gè)月）、中位PFS（4.2個(gè)月vs 4.0個(gè)月）、中位OS（11.2個(gè)月 vs 13.8個(gè)月）方面并沒(méi)有顯著優(yōu)勢(shì)，而且“可樂(lè)”組合伴隨著明顯增加的毒副反應(yīng)。因此，III期LEAP-011研究未達(dá)到主要終點(diǎn)。

       2023年4月，III期LEAP-003和LEAP-017研究相繼終止。LEAP-003研究旨在評(píng)估“可樂(lè)”組合與單獨(dú)使用Keytruda相比，一線(xiàn)治療成人不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的效果。試驗(yàn)早期數(shù)據(jù)表明與Keytruda單藥組相比，“可樂(lè)”組合顯著改善了PFS。然而，在對(duì)中期數(shù)據(jù)分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)使用Keytruda相比，“可樂(lè)”組合并未改善OS。最終根據(jù)獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)的建議，默沙東和衛(wèi)材終止了這項(xiàng)臨床試驗(yàn)。

       LEAP-017研究旨在評(píng)估“可樂(lè)”組合與瑞格非尼（一種多激酶抑制劑，抑制腫瘤血管生成）或TAS-102（曲氟尿苷替匹嘧啶）相比，對(duì)接受過(guò)治療的微衛(wèi)星不穩(wěn)定/錯(cuò)配修復(fù)缺陷（pMMR/MSI-H）的不可切除和轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的療效。結(jié)果顯示，“可樂(lè)”組合與瑞格非尼或TAS-102相比，存在OS改善趨勢(shì)，但差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義。

       2023年8月，默沙東和衛(wèi)材提供了III期LEAP-010研究的最新進(jìn)展，該研究旨在評(píng)估“可樂(lè)”組合一線(xiàn)治療腫瘤表達(dá)PD-L1、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）患者的效果。

       在第一次中期分析中，與Keytruda+安慰劑相比，“可樂(lè)”組合在PFS和ORR方面顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的改善。在第二次分析中，與Keytruda+安慰劑相比，“可樂(lè)”組合卻未顯示出OS的改善，最終默沙東和衛(wèi)材終止了這項(xiàng)研究。

       在近日剛剛公布的LEAP-006和LEAP-008研究中，LEAP-006旨在評(píng)價(jià)“可樂(lè)”組合+化療與Keytruda+化療（標(biāo)準(zhǔn)療法）相比，一線(xiàn)治療轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC患者的療效與安全性。結(jié)果顯示，研究沒(méi)有達(dá)到OS和PFS雙主要終點(diǎn)。

       LEAP-008研究旨在評(píng)價(jià)“可樂(lè)”組合+化療與Keytruda+化療相比，在PD-(L)1+化療治療后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中的療效與安全性。結(jié)果顯示，研究沒(méi)有達(dá)到OS和PFS雙主要終點(diǎn)。

       一系列后期臨床研究的失敗，讓“可樂(lè)”組合逐漸失去光環(huán)。同時(shí)這一系列高開(kāi)低走背后的原因，值得探索。

       OS獲益有多難？

       在腫瘤領(lǐng)域，患者的OS延長(zhǎng)，是評(píng)價(jià)藥物臨床價(jià)值的金標(biāo)準(zhǔn)。從上述失利研究可以看出，“可樂(lè)”組合能夠改善ORR、PFS，但是無(wú)法轉(zhuǎn)化成最終的OS改善。推測(cè)產(chǎn)生這一現(xiàn)象產(chǎn)生的原因可能與毒副作用有關(guān)，毒 性消耗了有效性帶來(lái)的獲益。臨床研究中，對(duì)于聯(lián)合用藥來(lái)說(shuō)，更需要注意平衡有效性與安全性，要求研究人員對(duì)如何優(yōu)化劑量與用藥時(shí)長(zhǎng)進(jìn)行探索。并且可能在后續(xù)治療中產(chǎn)生交互作用，因此，在選擇聯(lián)合治療方案時(shí)，還需要充分考慮患者的個(gè)體差異、腫瘤特征、藥物特性、治療策略等，以達(dá)到最 佳平衡。 我們通過(guò)復(fù)盤(pán)失敗，找出有價(jià)值的信息，對(duì)后續(xù)研發(fā)有著重要的指導(dǎo)意義。