“忍一忍，實(shí)在忍不住再用藥”這是中國(guó)早些年大多數(shù)疼痛患者的基本想法。
彼時(shí)，疼痛與金錢(qián)相比，患者毫不猶豫的選擇了后者，這一點(diǎn)如今在老一輩的人身上依舊可以看到些許影子。而如今，隨著人民生活水平的提升以及醫(yī)療常識(shí)的增長(zhǎng)，止痛藥物的副作用和成癮性卻又成為了“能不用就不用”新的理由。
前幾日，海思科HSK21542注射液用于腹部術(shù)后鎮(zhèn)痛適應(yīng)癥的上市申請(qǐng)獲國(guó)家藥監(jiān)局受理，雖然其作為全球第一個(gè)遞交術(shù)后鎮(zhèn)痛適應(yīng)癥上市申請(qǐng)的外周 kappa阿 片受體激動(dòng)劑，可謂止痛藥市場(chǎng)的突破，可卻也未能完全脫離“阿 片類(lèi)”止痛藥的桎梏，既是幸事也是悲哀。
怕痛更怕上癮 阿 片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥的兩難
目前來(lái)講，常用鎮(zhèn)痛藥分為阿 片類(lèi)、非甾體抗炎藥（對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬等）、非選擇性NSAIDs、選擇性COX-2抑制劑和曲馬 多等，雖然鎮(zhèn)痛藥種類(lèi)較多，但從鎮(zhèn)痛效果及心血管和腎 臟副作用受限等方面綜合對(duì)比，阿 片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥仍是目前疼痛醫(yī)學(xué)的基石藥物，2021年，全球阿 片類(lèi)藥物市場(chǎng)規(guī)模達(dá)226.6億美元。
但是，阿 片類(lèi)藥物長(zhǎng)期使用會(huì)導(dǎo)致成癮，也讓阿 片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥自誕生以來(lái)就飽受爭(zhēng)議，美國(guó)FDA在2016年就已發(fā)布警告限制阿 片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥的使用；強(qiáng)生2019年因助長(zhǎng)阿 片類(lèi)藥物成癮危機(jī)，被罰5.72億美元，此后的2021年，強(qiáng)生及Amerisource Bergen、Cardinal Health和Mckesson三大分銷(xiāo)商以支付260億美元代價(jià)，與原告方達(dá)成和解，以解決超千起阿 片類(lèi)藥物法律訴訟。
然而鎮(zhèn)痛藥市場(chǎng)需求過(guò)于巨大，據(jù)《中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)發(fā)展報(bào)告(2020)》顯示，僅我國(guó)慢性疼痛病人數(shù)就已超3億，且以每年仍在以1000萬(wàn)至2000萬(wàn)速度增長(zhǎng)，縱然明知風(fēng)險(xiǎn)，卻又不得不使用，就是目前阿 片類(lèi)止痛藥的尷尬局面。
據(jù)鎮(zhèn)痛藥PDB樣本醫(yī)院銷(xiāo)售數(shù)據(jù)顯示，多年來(lái)，阿 片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥不僅占臨床用藥的最多席位，且占有絕 對(duì)多的市場(chǎng)份額，2022年鎮(zhèn)痛類(lèi)藥物PDB樣本醫(yī)院銷(xiāo)售額為53.65億元，僅地佐 辛、舒芬 太尼、瑞芬 太尼和布托 啡諾4款阿 片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥的合計(jì)銷(xiāo)售額就達(dá)36.78億元，占市場(chǎng)份額的68.56%。
治痛與成癮，不僅讓阿 片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥陷入了兩難，更讓患者在治痛與忍痛中陷入了糾結(jié)。
鎮(zhèn)痛藥市場(chǎng)的大變 不止是“銷(xiāo)煙”
當(dāng)然，隨著阿 片類(lèi)市場(chǎng)矛盾的激化，醫(yī)學(xué)界關(guān)于阿 片類(lèi)止痛藥的升級(jí)與替換也從未停止，上述海思科的HSK21542注射液本質(zhì)上雖仍是阿 片類(lèi)藥物，但其卻屬于外周K受體激動(dòng)劑，具有高選擇性和親和性，在G蛋白參與下協(xié)同調(diào)控鉀離子流和鈣離子流，并通過(guò)抑制背根神經(jīng)節(jié)和外周末梢感覺(jué)神經(jīng)興奮性，減少炎性因子及神經(jīng)遞質(zhì)釋放，阻斷疼痛和瘙癢信號(hào)傳導(dǎo)。
臨床研究結(jié)果表明，HSK21542注射液整體安全性和耐受性良好，因其不透過(guò)血腦屏障，在發(fā)揮外周鎮(zhèn)痛、止癢藥效的同時(shí)，可避免中樞阿 片類(lèi)藥物致幻、成癮、呼吸抑制等副作用。
并且，海思科還將HSK21542以片劑的劑型開(kāi)展了用于治療慢性瘙癢的臨床試驗(yàn)，換而言之，HSK21542在用于鎮(zhèn)痛方面，不僅能以注射劑型的形式存在，還有片劑口服的潛力，未來(lái)的受眾群體也將由手術(shù)患眾擴(kuò)大為諸多慢性鎮(zhèn)痛需求的群體，HSK21542讓阿 片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥在內(nèi)部開(kāi)展了一次“硝煙”運(yùn)動(dòng)。
此外，海思科在鎮(zhèn)痛藥方面的創(chuàng)新不止是“硝煙”，其開(kāi)發(fā)的HSK16149膠囊用于治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛（PHN）適應(yīng)癥的上市申請(qǐng)，在上個(gè)月也獲國(guó)家藥監(jiān)局受理，其用于治療糖尿病周?chē)窠?jīng)痛（DPNP）適應(yīng)癥上市申請(qǐng)也處于技術(shù)審評(píng)階段，是中國(guó) 第一個(gè)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)治療DPNP藥物。
原理上，HSK16149膠囊可與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中電壓敏感型鈣離子通道α2δ受體結(jié)合，減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)電壓依賴性鈣通道的鈣離子內(nèi)流，從而減少谷氨酸鹽、去甲腎上腺素和P物質(zhì)等興奮性神經(jīng)遞質(zhì)釋放。
其2/3期臨床數(shù)據(jù)顯示，每日40mg和80mg的HSK16149與安慰劑相比，在第5周時(shí)平均每日疼痛評(píng)分（ADPS）相對(duì)基線變化存在顯著差異，且從第1周開(kāi)始，HSK16149的下降幅度已大于安慰劑，在第2周時(shí)已有顯著差異，表明第1周就已表現(xiàn)出疼痛緩解。值得一提的是，HSK16149臨床研究成果在2023年6月的第83屆美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)科學(xué)（ADA）年會(huì)上得以展示。
帶狀皰疹年發(fā)病率約為3-5‰，約9%-34%患者會(huì)發(fā)生PHN，據(jù)估算我國(guó)約有400萬(wàn)PHN患者，臨床推薦PHN一線治療藥物均為鈣離子通道調(diào)節(jié)劑普瑞巴林和加巴噴丁，但均需滴定給藥（先服用小劑量一段時(shí)間，耐受后再逐步增加至治療劑量），且存在療效不佳、不良反應(yīng)發(fā)生率高等不足，且目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)藥物批準(zhǔn)用于DPNP的治療。
HSK16149將給PHN和DPNP患者提供安全有效的新治療選擇，值得一提的是，海科思前不久獲批臨床的另一款鎮(zhèn)痛藥HSK36357膠囊，用于神經(jīng)病理性疼痛治療，有顯著的體內(nèi)鎮(zhèn)痛作用，可為多種神經(jīng)病理性疼痛提供具有新治療機(jī)理的口服療法。
多種靠“忍”過(guò)日子的痛疾，將告別“窮”藥時(shí)代。
兩個(gè)非阿 片類(lèi)靶點(diǎn)值得期待
在告別治痛“眉毛胡子一把抓”，細(xì)分疼痛病因藥物的路上，除了海思科在鎮(zhèn)痛藥上的創(chuàng)新成果外，還有NGF和Nav1.8兩個(gè)最被看好的靶點(diǎn)，有望繞開(kāi)阿 片類(lèi)成癮性的限制。
據(jù)藥智數(shù)據(jù)查詢顯示，NGF和Nav1.8靶點(diǎn)用于治療疼痛的臨床研究也是豐富多彩，NGF靶點(diǎn)用于治療骨關(guān)節(jié)炎疼痛、癌癥疼痛、腰痛、骨轉(zhuǎn)移疼痛、慢性疼痛和神經(jīng)痛的臨床藥物累計(jì)達(dá)22個(gè)，其中再生元的fasinumab和禮來(lái)/輝瑞的tanezumab已進(jìn)展至臨床3期；Nav1.8靶點(diǎn)在術(shù)后疼痛、PHN、神經(jīng)痛、叢集性頭痛等各類(lèi)疼痛臨床研究上也均有涉足，其中美國(guó)福泰制藥的VX-548已進(jìn)展至臨床3期，其針對(duì)治療腹壁整形手術(shù)和拇囊炎切除手術(shù)后急性疼痛的2期臨床研究結(jié)果，發(fā)表在2023年8月的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》。
盡管NGF和Nav1.8兩個(gè)靶點(diǎn)在鎮(zhèn)痛領(lǐng)域的進(jìn)展并不順利，輝瑞、再生元因安全性問(wèn)題終止已達(dá)3期的NGF靶點(diǎn)藥物臨床試驗(yàn)，而在Nav1.8靶點(diǎn)進(jìn)展最快的福泰制藥也曾停止了另一款同靶點(diǎn)藥物VX-150的臨床試驗(yàn)。
但困難并沒(méi)有讓后來(lái)者望而卻步，國(guó)內(nèi)藥企泰 諾麥博生物的NGF靶點(diǎn)藥物TNM009在2023年4月獲批臨床；海博為藥業(yè)的Nav1.8靶點(diǎn)藥物HBW-004285在2023年4月獲批臨床。
知難而退，知難而上，是創(chuàng)新藥領(lǐng)域常有的事，好在海思科在鎮(zhèn)痛藥的發(fā)展上，已撕開(kāi)了一個(gè)小口，百花齊放的那天也就不遠(yuǎn)了。
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