2023年11月6日，為加快建立和完善符合中藥特點的技術評價體系，指導開展中藥口服制劑生產過程質量控制研究，提高中藥質量可控性，總結業(yè)界關于中藥口服制劑生產過程控制的實踐經驗和“制劑生產過程控制研究與評價”、“中藥連續(xù)制造研究”監(jiān)管科學課題研究的成果，鼓勵新技術、新方法的應用，藥審中心起草了《中藥口服制劑生產過程質量控制研究技術指導原則（征求意見稿）》。經征求中心內部各相關專業(yè)以及專家意見，形成征求意見稿。現在中心網站予以公示，以廣泛聽取各界意見和建議。
我們誠摯地歡迎社會各界對征求意見稿提出寶貴意見和建議，并及時反饋給我們，以便后續(xù)完善。征求意見時限為自發(fā)布之日起一個月。
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一、概述
中藥口服制劑應開展原輔料的質量控制、生產過程質量控制、終產品檢驗等在內的全過程質量控制研究，以保障產品質量的批間一致、批內均一。其中，生產過程質量控制是藥品質量控制的重要技術手段，須針對產品質量目標，根據對產品質量、生產過程以及兩者間相互關系的理解，研究一系列保障過程性能和產品質量的有計劃的調控措施，包括在生產過程中通過監(jiān)測及調節(jié)過程參數等，確保產品質量符合目標要求。
為指導中藥口服制劑生產過程質量控制研究，提高藥品質量的可控性，鼓勵符合中藥特點的新技術、新方法在生產中應用，制定本技術指導原則。
本指導原則提出了中藥口服制劑生產過程質量控制的研究策略和關注點，主要闡述了關鍵物料質量屬性和關鍵過程參數的確立、生產過程質量控制方式的建立、生產過程質量風險的評估和方法驗證等內容，旨在為開展相關研究提供指導性意見。藥品上市許可持有人可根據企業(yè)的需求和生產條件，通過對產品自身特點和質量屬性的認知，自行開展評估研究。鼓勵已上市中藥以產品質量穩(wěn)定均一為目標，開展生產過程質量控制研究。鼓勵藥品上市許可持有人或申請人就生產過程質量控制研究、實施的相關問題與監(jiān)管機構開展溝通交流。
二、基本原則
（一）遵循“質量源于設計”理念
中藥口服制劑應遵循“質量源于設計”理念，根據產品質量目標要求，研究物料參數、工藝參數、過程參數，并明確上述參數與產品關鍵質量屬性之間的相關性，采用現代科學技術，加強生產過程質量控制研究。應重視全生命周期管理，完善過程控制，保證產品質量的可控性。鼓勵新技術、新方法在生產過程質量控制的應用。
（二）注重整體質量評價
中藥口服制劑的處方藥味組成多樣、成份復雜，其生產過程質量控制研究的指標應遵循中藥整體質量評價及具體工序物料質量評價的要求，可采用性狀（如外觀、粒度等）、浸出物、特征/指紋圖譜、多指標成份含量、生物效應等，對關鍵物料質量進行評價，對生產過程參數進行調控。
（三）加強全過程質量控制
飲片作為中藥制劑生產的源頭，其質量差異直接影響產品質量一致性。同時，中藥口服制劑生產可能涉及的前處理、提取、濃縮、干燥、成型等多個工藝單元及單元間的相互影響，均可能影響產品質量。因此中藥口服制劑應在做好飲片等源頭質量控制的基礎上，厘清量質傳遞規(guī)律，加強生產過程質量控制，關注其與終產品質量控制的關聯(lián)性。（四）注重生產過程質量風險管控持有人應深入認識生產過程質量控制的復雜性及其質量風險，開展生產過程質量控制的相關研究，注重風險管控，建立完善風險管控措施，加強生產相關人員、設備設施、生產物料、操作方法、生產環(huán)境的管控。
三、主要內容
（一）生產過程質量控制的研究策略和關注點
中藥口服制劑生產過程質量控制應深入理解其生產全過程，從大量工藝研究及生產中積累物料參數、工藝參數、過程參數等數據，采用合理的數據處理分析方法，辨識上述參數與產品質量屬性的相關性，明確對產品質量有顯著影響的物料參數、工藝參數、過程參數，研究明確各類參數間關系，實現對物料、生產設備、工藝過程等合理精準調控，以保證生產過程質量切實可控。
中藥口服制劑應在符合藥物質量設計要求的基礎上，根據產品的具體特點和實際生產情況，開展生產過程質量控制研究，重點關注關鍵物料質量屬性和關鍵過程參數的確立、分析檢測方法的建立、相關性分析研究結果、質量風險管控措施等。
（二）關鍵物料質量屬性和關鍵過程參數的確立
關鍵物料質量屬性和關鍵過程參數是生產過程質量控制的核心，應研究明確并采用合理的技術方法實現有效監(jiān)控。
1.關鍵物料質量屬性
本指導原則涉及的物料包括飲片或提取物、輔料、中間體、包裝材料/容器等，物料質量屬性包括物理、化學、生物等方面的特性，其中對藥品安全性和有效性、生產可控性產生較大影響的質量屬性應作為關鍵物料質量屬性。
關鍵物料質量屬性的辨識和確認應根據產品的質量設計要求和研究基礎，充分運用現代科學技術，研究建立能體現整體質量的控制指標并確定合理的限度范圍，為生產過程質量控制提供依據。
2.關鍵過程參數
中藥口服制劑的關鍵過程參數是指生產過程中對物料及產品質量屬性產生影響，需重點監(jiān)測、控制的變量。一般應根據生產過程中各工藝步驟的特點，考慮工藝對物料可能產生的影響，選擇影響產品質量的關鍵過程參數進行監(jiān)控。可采用多種方法充分開展物料參數、工藝參數、過程參數與關鍵質量屬性之間的相關性研究，建立設計空間，并探索相應的過程控制技術。
（三）生產過程質量控制方式的建立
生產過程質量控制既可以使用生產過程檢驗、終產品檢驗等方法，也可以使用過程分析技術等新方法、新技術。在識別關鍵物料質量屬性、關鍵過程參數等基礎上，可采用適宜的檢測技術，對數據進行解析分析并建立關聯(lián)性，應用于生產過程質量控制，確保產品質量。
不同檢測技術的原理、適用性不同，應根據待測物質的特點、檢測環(huán)節(jié)、檢測環(huán)境等因素，合理選擇。鼓勵研究建立新方法、新技術。
生產過程質量控制應盡可能全面獲取生產過程中的物料、設備、工藝等信息，采用適宜的分析工具進行數據分析和信息提取。相關性分析研究應充分考慮中藥特點，選擇合理的分析方法，采集的數據應具有代表性，樣本量應滿足要求。若涉及建模研究，模型應具備準確性、適用性、穩(wěn)健性，必要時應更新模型。生產過程質量控制貫穿于中藥口服制劑的整個生產過程，可根據相關性研究結果實施，包括但不限于：生產開始前，可針對輸入物料屬性對生產過程進行前饋控制；生產過程中，可基于在線檢測指標和控制模型進行生產過程的反饋控制?？赏ㄟ^對全過程工藝質量數據挖掘、過程控制模型的持續(xù)完善、維護優(yōu)化，在保持或提高產品質量控制水平的基礎上改進生產過程。
生產過程質量控制的實施過程中，應考慮到生產相關人員、設備設施、生產物料、操作方法、生產環(huán)境等因素的影響，例如將已有生產工藝橋接到新的制造設備，應關注設備升級的可行性及對產品質量的影響。
（四）生產過程質量風險的評估和方法驗證
生產過程質量控制應當重視風險評估，根據對處方、工藝等充分認知，識別生產過程質量控制可能存在的風險因素，制定糾正和預防措施。例如應當考慮過程參數數據采集對生產過程和物料質量的影響，選擇的過程監(jiān)測方法應包括備用的質量控制措施，以降低這些情形給產品帶來的質量風險。在發(fā)生風險時，應當進行適當調查，分析原因，并實施糾正和預防措施。
生產過程質量控制體系應當經過驗證，并建立書面的驗證檔案。可有針對性的開展生產工藝驗證、清潔程序驗證、分析方法驗證、檢測規(guī)程驗證、計算機化系統(tǒng)驗證等。具體可參考相關要求開展驗證。對已經過驗證的生產過程質量控制體系應當進行定期評估。
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