10月31日，恒瑞醫(yī)藥創(chuàng)新藥吡 咯替尼（艾瑞妮®）或安慰劑聯(lián)合曲妥珠單抗和多西他賽作為HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的一線治療研究（PHILA）正式在線發(fā)表于國際四大頂級醫(yī)學(xué)期刊之一——《英國醫(yī)學(xué)雜志》（BritishMedicalJournal，簡稱BMJ；影響因子：105.7）[1]。該研究由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院徐兵河院士牽頭開展，這是乳腺癌領(lǐng)域中國自主研發(fā)藥物臨床研究刊登的影響因子最高的國際期刊。

       該研究結(jié)果顯示，吡 咯替尼聯(lián)合曲妥珠單抗和多西他賽一線治療HER2陽性晚期乳腺癌患者具有顯著的PFS獲益和可控的安全性，中位無進(jìn)展生存期（mPFS）達(dá)24.3個月[1]，突破兩年的中位無進(jìn)展生存期。

       正是基于該研究的出色成果，今年4月，國家藥監(jiān)局（NMPA)批準(zhǔn)吡 咯替尼與曲妥珠單抗和多西他賽聯(lián)合用于HER2陽性晚期乳腺癌一線治療，這是吡 咯替尼在中國獲批的第三個適應(yīng)癥，也是中國首 個獲批的受體酪氨酸激酶抑制劑（TKI）聯(lián)合大分子抗體藥物用于治療晚期乳腺癌的雙靶組合，為此類患者帶來用藥新選擇。

       中位無進(jìn)展生存期突破2年

       吡 咯替尼為HER2陽性晚期乳腺癌患者

       帶來顯著生存獲益

       PHILA研究是由徐兵河院士牽頭開展的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、平行對照、多中心的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，全國40家中心共同參與，共入組590例受試者，旨在評估吡 咯替尼+曲妥珠單抗+多西他賽（PyHT）方案對比安慰劑聯(lián)合曲妥珠單抗和多西他賽一線治療HER2陽性復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效和安全性。研究結(jié)果于2022年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(ESMO)年會（LBA19）首次亮相[2]。

       在總?cè)巳褐?，研究者（INV）評估的中位PFS長達(dá)24.3個月，相比對照組的10.4個月，顯著延長超過一倍（HR=0.41，95%CI0.32-0.53；P<0.0001），降低疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險59%。獨(dú)立評審委員會（IRC）評估的中位PFS，PyHT組長達(dá)33.0個月，而對照組僅為10.4個月（HR=0.35，95%CI0.27-0.46）。PyHT方案突破兩年的中位PFS令人鼓舞，這也是目前公布的HER2陽性晚期乳腺癌III期臨床研究一線治療中的最長PFS中位值。

       此外，PHILA研究納入了大約15%的曲妥珠單抗經(jīng)治患者，亞組分析表明，無論是否曲妥珠單抗經(jīng)治，PyHT組相比對照組都有顯著PFS獲益，其中經(jīng)治患者：NRvs9.3個月（HR=0.23,95%CI0.12-0.46）；未經(jīng)治患者：21.9個月vs10.4個月（HR=0.45,95%CI0.34-0.59）。而既往CLEOPATRA研究[3]顯示，曲妥珠單抗未經(jīng)治患者相比經(jīng)治患者的PFS獲益更大，這提示對于已對單克隆抗體產(chǎn)生耐藥性的患者，后續(xù)小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療可獲得比繼續(xù)接受單克隆抗體治療更好的療效。在曲妥珠單抗（新）輔助治療廣泛應(yīng)用的當(dāng)下，PyHT方案有望更大程度解決既往抗HER2治療耐藥問題，為HER2陽性晚期乳腺癌患者提供新的一線治療選擇。

       PHILA研究中289例患者（49%）既往未接受過（新）輔助全身治療（其中大約93%的患者為新發(fā)IV期），PyHT組中位PFS達(dá)到19.5個月（對照組中位PFS為10.3個月）。這一結(jié)果填補(bǔ)了既往研究未納入新發(fā)IV期HER2陽性乳腺癌患者的空白，對于臨床實(shí)踐具有重要指導(dǎo)意義。

       國內(nèi)權(quán)威指南共同推薦

       為患者提供一線治療新選擇

       乳腺癌已成為全球第一大惡性腫瘤，是女性最常見的惡性腫瘤之一。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明[4]，2020年全球新確診的女性乳腺癌發(fā)病人數(shù)約有226.1萬例，占女性所有新發(fā)惡性腫瘤病例的24.5%。HER2分子是乳腺癌預(yù)后較差的獨(dú)立預(yù)測因子，HER2陽性乳腺癌大約占20-25%[5]，且藥物選擇性單一，臨床應(yīng)用中存在著巨大未被滿足的臨床需求。

       基于PHILA研究的突破性成果，PyHT方案得到國內(nèi)三大權(quán)威指南《中國晚期乳腺癌規(guī)范診療指南（2022版）》[6]、《中國抗癌協(xié)會診治指南與規(guī)范（2022年精要版）》[7]、《CSCO乳腺癌診療指南（2023年）》[8]共同推薦作為一線治療新選擇。這意味著PyHT方案正式躋身中國HER2陽性晚期乳腺癌一線治療隊(duì)列，開啟了中國HER2陽性晚期乳腺癌一線治療的新篇章。

       吡 咯替尼成果亮眼

       恒瑞醫(yī)藥用創(chuàng)新守護(hù)生命健康

       吡 咯替尼是恒瑞自主研發(fā)并擁有知識產(chǎn)權(quán)的口服HER1、HER2、HER4酪氨酸激酶抑制劑（TKI），是中國首 個自主研發(fā)的抗HER1/HER2/HER4靶向藥。

       2018年，吡 咯替尼憑借Ⅱ期臨床研究獲國家藥品監(jiān)督管理局附條件批準(zhǔn)上市，是實(shí)體瘤領(lǐng)域中國首 個憑借Ⅱ期臨床研究獲附條件批準(zhǔn)上市的創(chuàng)新藥。2019年，吡 咯替尼被納入國家醫(yī)保目錄；2020年，吡 咯替尼憑借兩項(xiàng)重要Ⅲ期研究（PHENIX、PHOEBE）結(jié)果獲得完全批準(zhǔn)上市，聯(lián)合卡培他濱用于治療HER2陽性、接受過曲妥珠單抗治療的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。2022年，吡 咯替尼獲批第二個適應(yīng)癥，聯(lián)合曲妥珠單抗和多西他賽用于HER2陽性早期或局部晚期乳腺癌患者的新輔助治療。2023年，吡 咯替尼獲批第三個適應(yīng)癥，與曲妥珠單抗和多西他賽聯(lián)合，適用于治療HER2陽性、晚期階段未接受過抗HER2治療的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。2023年7月，吡 咯替尼和注射用SHR-A1811獲批在晚期實(shí)體瘤受試者中開展安全性、耐受性及有效性的ⅠB/Ⅱ期臨床研究。該產(chǎn)品正在美國、歐洲和亞太地區(qū)開展臨床研究。

       吡 咯替尼已有多項(xiàng)乳腺癌研究成果發(fā)表于國際著名學(xué)術(shù)期刊，并多次登上美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會等學(xué)術(shù)盛會。吡 咯替尼聯(lián)合卡培他濱的劑量爬坡Ⅰb期研究發(fā)表于《臨床腫瘤學(xué)雜志》（JCO），開創(chuàng)了中國自主研發(fā)抗腫瘤藥物僅憑Ⅰ期臨床研究就登上國際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊的先河。隨后，吡 咯替尼聯(lián)合卡培他濱的Ⅱ期臨床研究再次登上JCO；同時，這項(xiàng)Ⅱ期臨床研究被2017年美國圣安東尼奧乳腺癌研討會（SABCS）列入2017年乳腺癌重大事件年度回顧之一，得到了國內(nèi)外同行的高度評價與一致認(rèn)可。奠定吡 咯替尼+卡培他濱晚期二線標(biāo)準(zhǔn)治療地位的III期PHOEBE研究，曾分別閃耀2020年ASCOoral和2021年SABCSoral，并且該研究全文發(fā)表于《柳葉刀·腫瘤學(xué)》，見證了吡 咯替尼成為國內(nèi)首 個登頂《柳葉刀·腫瘤學(xué)》的抗HER2小分子靶向藥物。

       吡 咯替尼亮眼成績背后，是恒瑞醫(yī)藥錨定創(chuàng)新、勇于開拓的韌勁。自2011年公司首 款創(chuàng)新藥獲批上市以來，恒瑞醫(yī)藥累計(jì)研發(fā)投入超330億元，位居國內(nèi)同行前列，并在美國、歐洲、澳大利亞、日本和中國多地設(shè)立14個研發(fā)中心，全球研發(fā)團(tuán)隊(duì)達(dá)5000余人。目前，公司已有13款自主研發(fā)的1類創(chuàng)新藥、1款自主研發(fā)的2類改良型新藥及2款合作引進(jìn)創(chuàng)新藥在國內(nèi)獲批上市，另有80多個自主創(chuàng)新產(chǎn)品正在臨床開發(fā)，270多項(xiàng)臨床試驗(yàn)在國內(nèi)外開展，研發(fā)成果穩(wěn)居行業(yè)領(lǐng)先地位。

       未來，恒瑞醫(yī)藥將繼續(xù)堅(jiān)持“以患者為中心”的理念，重創(chuàng)新，強(qiáng)研發(fā)，力爭研制出更多更好的新藥，服務(wù)健康中國，惠及全球患者。

       參考文獻(xiàn)

       [1]XuBH，MaF,YanM,etal.PyrotinibversusplaceboincombinationwithtrastuzumabanddocetaxelasfirstlinetreatmentinpatientswithHER2positivemetastaticbreastcancer(PHILA):randomised,doubleblind,multicentre,phase3trial.BMJ2023;383:e076065.

       [2]XuBH,YanM,MaF,etal.PyrotiniborplaceboincombinationwithtrastuzumabanddocetaxelforHER2-positivemetastaticbreastcancer(PHILA):arandomizedphase3trial.2022ESMO.AbstractLBA19.

       [3]SwainSM,MilesD,KimSB,etal;CLEOPATRAstudygroup.Pertuzumab,trastuzumab,anddocetaxelforHER2-positivemetastaticbreastcancer(CLEOPATRA):end-of-studyresultsfromadouble-blind,randomised,placebo-controlled,phase3study.LancetOncol.2020Apr;21(4):519-530.

       [4]SungH,FerlayJ,SiegelRL,etal:GlobalCancerStatistics2020:GLOBOCANEstimatesofIncidenceandMortalityWorldwidefor36Cancersin185Countries.CACancerJClin71:209-249,2021.

       [5]2022NCCNguideline-BreastCancer.

       [6]《中國晚期乳腺癌規(guī)范診療指南（2022年版）》

       [7]《中國抗癌協(xié)會診治指南與規(guī)范（2022年精要版）》

       [8]《中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）乳腺癌診療指南》