話說清潔驗證的目的是證明生產設備設施清潔方法是否可靠的有效手段，尤其是在產品線上新增加共線生產品種時防止新增品種對現在產品線造成沖擊。同時清潔驗證要貫穿于產品生命周期的各階段，包括研發(fā)、藥品轉移、生產、以及持續(xù)的周期性再驗證。
以筆者所在生產企業(yè)來談，大部分開展清潔驗證的情形都是在產品在商業(yè)化生產工藝驗證時，或者在商業(yè)化生產線增加品種進行中試時，才會引入清潔驗證研究或清潔測試研究。在此時會開展清潔分析方法研究、回收率驗證、清潔驗證或測試，但也就是此時總會暴露出一些問題讓你猝不及防。
首先就是對新產品的清潔程序研究的不深入。筆者接觸的合作方有很大一部分在研發(fā)早期都沒有開展具體的清潔研究，當引入到商業(yè)化生產線以后，根據商業(yè)化生產線的品種清潔規(guī)程為基礎進行清潔測試。大部分企業(yè)都是沿用原來的清潔規(guī)程來進行清潔，并沒有開展清潔方法的研究，導致在試生產直接導致了目測清潔效果都不可接受。那就更別提活性成分的殘留限度能合格了。
以我們單位軟膠囊生產線新增一軟膠囊劑型為例，該產品批量小，毒性相對較大，加入共線產品組以后，直接把我們原有的限度給降低了3個log值，原來是幾微克/cm2，現在直接變成了0.000XX微克/cm2了，經評估新增品種需要開展清潔驗證。
前期研究的不充分結果就是后面的清潔驗證開展起來層層問題的出現，此時研究方和生產車間交接時并沒有考慮對清潔程序進行評估。因為產品處方不同，同樣的設備清潔劑的種類或者數量可能都會不同。
第一個就是擬驗證品種的清潔驗取樣回收率試驗做不過去，回收率總是不合格?；厥章试囼炇潜苊?ldquo;程序漂移”的有效手段，如果回收率變化較大，則在在每個取樣中則可能出現“程序飄移”，導致得不到真實的結果。我們這次的回收率試驗就做了好幾次都達不到要求，更換了多種溶劑，最終才做成功了。
還有就是清潔程序不適用問題。在進行注冊批的生產中，第一批生產結束，使用原來的清潔程序，根本不能把新增品種清潔干凈，目測都有油污。因為兩種軟膠囊劑型所用的載體油不一樣，新增品種用的是大豆油，比較粘稠一些，所以清潔難度比較大。在第一次清潔目測失敗后，臨時調整的清潔程序，增加了熱品清潔的時間，增加了乙醇清潔的次數和量再次清潔后，目測合格才取的樣。這樣第一批就清潔就很不嚴謹，準確的說是沒有完全按照清潔程序來做。增加清潔步驟，雖然第一批驗證批生產后，清潔驗證結果合格了，但在第二批還是無法保證，因為無法重再第一次的清潔方式，第一存在多次清潔直至合格的方式。
在第二批次生產結束后，進行清潔取樣時，又出現了異常情況，是殘留檢測結果超標。但這次可能不是清潔的問題，因為送樣同時送了空白樣品（空白樣品即采取擦拭，目的就是考查清潔取樣是否準確）殘留檢測也超標了。這就有點說不過去了。經過一翻調查結論是實驗室起初判定是樣品污染。但我們回顧取樣、送樣全程，操作者操作都配戴口罩、手套、穿潔凈服，所有棉簽、試管、塞子都是經過清洗滅菌的，取樣前新打開的、沒有找到污染源。首先先用豐度比確認下空白樣出的這個峰是不是被測組分，并且峰型干凈無雜峰，出峰時間與標準品一致，確認是待測組分一致，有很大可能是待測組分。
又經過多方調查確定我們送的空白樣品溶液沒有受到了污染。又調查樣品在校驗前處理樣品過程中不會受到污染，因為你的空白樣的面積比標液的都大，排除了是在進樣過程中的污染。
確定有可能殘留。但殘留物出現在了最不可能出現的地方，空白樣品。所以判斷殘留可色譜柱子、六通閥、液相進樣針等地方發(fā)生，所以就重新取樣了。又在進樣前洗柱或者進樣器不干凈的話，就連續(xù)進幾針空白，把保留時間控制在剛出峰之后。最后在進新配好的空白，應該就沒事了吧。
我們保留生產現場不動，又重新進行了取樣，結果還是超標。這時實驗室對取樣用溶劑進行單獨進樣，空白溶劑沒有出峰沒有問題。現在沒有被排除的就是取樣用棉簽了，這種棉簽我們每次取樣都會用，在車間清潔驗證中已經應用了很多年，但這次也就真是他的問題了。為了驗證真的是棉簽的差異，我們找到在進行分析方法驗證時同批號的棉簽同與此次檢驗結果超限的棉簽分別制作了5支棉簽進行送檢，最后真的出現了差異。老批號的棉簽結果均是未檢出，而新購的批次的棉簽所有空白樣品均超標。這次結果找到了，但為了調查這些事情，也耽誤了車間兩天的生產時間，還增加了檢驗費用真是得不償失。對于研發(fā)不說，提前一天或許產品就能早上市一天，也可能未來產品一天的銷量就是一個巨大的數字。
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