9月，正大天晴的沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片獲國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市，這是國(guó)內(nèi)第3款獲批的沙庫(kù)巴曲纈沙坦仿制藥。
8月24日，南京方生和醫(yī)藥宣布，其子公司南京一心和醫(yī)藥公司研發(fā)的沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片（商品名：一心坦）獲NMPA批準(zhǔn)上市。這是我國(guó)首家申報(bào)的沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片仿制藥，也是全球法規(guī)市場(chǎng)首 個(gè)通過自主創(chuàng)新突破原研專利壁壘成功獲批上市的該品種藥物。
同一日，石藥集團(tuán)也宣布，其子公司石藥歐意開發(fā)的沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片（50mg、100mg、200mg）獲得了NMPA批準(zhǔn)上市。
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銷售額“進(jìn)擊”的諾欣妥
諾華新藥中的重磅炸 彈
沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片（商品名：Entresto），是諾華公司研發(fā)的一款血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）類藥物，于2015年獲得FDA批準(zhǔn)上市，是全球首 款心衰和高血壓治療領(lǐng)域的突破性創(chuàng)新藥。2017年，Entresto獲批進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，商品名為“諾欣妥”，用于治療心衰，后被納入2020年國(guó)家醫(yī)保目錄。2021年6月，諾欣妥在國(guó)內(nèi)獲批用于原發(fā)性高血壓治療適應(yīng)癥。并且在2021年的國(guó)談中，諾欣妥成功續(xù)約，并新增原發(fā)性高血壓適應(yīng)癥。
自上市以來(lái)，Entresto的銷售額一直快速增長(zhǎng)。2018年，銷售額便突破了10億美元大關(guān)，隨后以超過35%的平均同比增速一路上漲。2022年，全球銷售額達(dá)到46.44億美元，同比增長(zhǎng)37%，在諾華的管線里僅次于可善挺（司庫(kù)奇尤單抗）的47.88億美元，排名第二。2023年上半年，Entresto銷售額為29.15億美元，同比增長(zhǎng)31%，全年有望突破60億美元。Entresto已然成長(zhǎng)為諾華近年來(lái)開發(fā)的新藥中「重磅炸 彈」級(jí)別。
在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，諾欣妥同樣表現(xiàn)出色。數(shù)據(jù)顯示，2021年，其院內(nèi)銷售額一舉突破20億元，同比增長(zhǎng)177%；2023年第一季度，諾欣妥院內(nèi)銷售額為6.5億元，總銷售額還將進(jìn)一步提升。
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市場(chǎng)潛力十足
國(guó)內(nèi)超20家藥企布局“搶食”
沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉巨大的市場(chǎng)潛力，自然會(huì)吸引諸多仿制藥企。截至今年8月底，CDE共承辦了39品規(guī)關(guān)于沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片的上市申請(qǐng)，覆蓋藥企20余家，除方生和、石藥歐意、正大天晴外，還有科倫、倍特、齊魯?shù)让餍撬幤蟆?/p>
值得注意的是，Entresto的兩項(xiàng)核心專利（ZL200680001733.0、ZL201210191052.2）至2026年11月8日才到期，國(guó)內(nèi)獲批的仿制藥要想早日上市銷售，免不了需要面對(duì)專利挑戰(zhàn)。事實(shí)上，由于Entresto并非新分子，而是一種由沙庫(kù)巴曲和纈沙坦鈉形成的分子復(fù)合物，因此，從2018年以來(lái)，關(guān)于Entresto的專利挑戰(zhàn)就一波接一波。
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繞不開的“專利戰(zhàn)”
沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉之所以引起行業(yè)的極大關(guān)注，除了巨大的市場(chǎng)潛力外，還因其在固態(tài)技術(shù)領(lǐng)域的開創(chuàng)性。
從分子結(jié)構(gòu)上看，Entresto的藥物活性成分LCZ696是由沙庫(kù)巴曲與纈沙坦按照1:1摩爾比例結(jié)合而成的鹽復(fù)合物晶體，每個(gè)藥物分子含有2.5個(gè)結(jié)晶水。LCZ696的獨(dú)特性之一在于它是一個(gè)具有特定化學(xué)和晶體結(jié)構(gòu)的超分子復(fù)合物。將兩種有效的藥物成分結(jié)合在同一晶胞內(nèi)，使得它們可以在體內(nèi)同時(shí)釋放。在犬體內(nèi)，口服LCZ696片劑后，纈沙坦的暴露量是同時(shí)分別口服沙庫(kù)巴曲片劑與纈沙坦片劑后的3倍。人口服LCZ696片劑后，與纈沙坦單藥相比，LCZ696給藥后的纈沙坦暴露量提高40%。LCZ696與沙庫(kù)巴曲/纈沙坦的物理混合物相比，其生物利用度明顯提高。
諾華在中國(guó)市場(chǎng)為諾欣妥分別申報(bào)了組合物專利（專利號(hào)：ZL201110029600.7）和晶型專利（專利號(hào)：ZL200680001733.0/ZL201210191052.2），尤其是獨(dú)特的晶型專利讓諾欣妥在中國(guó)市場(chǎng)的獨(dú)占期可持續(xù)到2026年11月。
鑒于諾欣妥的成功和巨大潛力市場(chǎng)，上市后，其遭到了來(lái)自仿制藥生產(chǎn)企業(yè)的多個(gè)專利挑戰(zhàn)，諾華也頻頻試圖通過訴訟抵御各類仿制藥企業(yè)發(fā)起的專利挑戰(zhàn)。
在2019年之前，石藥歐意、齊魯制藥、北京四環(huán)制藥、山東新時(shí)代藥業(yè)、正大天晴、信立泰等國(guó)內(nèi)藥企就對(duì)諾欣妥提出了專利無(wú)效挑戰(zhàn)，涉及到沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片關(guān)鍵性的2項(xiàng)化合物和組合物專利。
2021年7月2日，國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局連發(fā)三份公告稱，信立泰、正大天晴、石藥歐意三家公司向諾欣妥發(fā)起的專利挑戰(zhàn)，國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局認(rèn)定：諾華“諾欣妥”的專利權(quán)部分無(wú)效，即組合物專利無(wú)效，晶型專利有效。
該晶型專利可以讓諾欣妥在中國(guó)市場(chǎng)的獨(dú)占期持續(xù)到2026年11月。那么，為什么國(guó)內(nèi)藥企的仿制藥提前獲批上市了？
據(jù)悉，南京方生和醫(yī)藥的一心坦是含有3個(gè)結(jié)晶水的新晶型，規(guī)避了原研含有2.5個(gè)結(jié)晶水的晶型專利障礙，從而實(shí)現(xiàn)了仿制藥的合法提前上市。方生和醫(yī)藥宣布，一心坦將通過復(fù)星醫(yī)藥向全國(guó)銷售。
針對(duì)仿制藥的獲批，諾華公司立即發(fā)布聲明表示，沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉的兩項(xiàng)專利目前均處于有效狀態(tài)。
業(yè)內(nèi)人士表示，由于一心坦成功繞過諾欣妥的晶型專利障礙，或可提前結(jié)束諾欣妥在國(guó)內(nèi)的壟斷地位。而石藥歐意和正大天晴尚未明確說明其仿制藥是如何規(guī)避原研的晶型專利的。
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小結(jié)
創(chuàng)新藥和仿制藥的平衡是醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)生態(tài)維持健康的基礎(chǔ)保障。為了在鼓勵(lì)創(chuàng)新積極性和提高藥物可及性（鼓勵(lì)仿制藥）之間做到平衡，健全的法律體系必不可少。2021年7月，我國(guó)頒布了《藥品專利糾紛早期解決機(jī)制實(shí)施辦法》，即我國(guó)的“專利鏈接制度”，為鼓勵(lì)新藥研究和促進(jìn)高水平仿制藥發(fā)展，使我國(guó)藥品知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)制度進(jìn)一步與國(guó)際接軌奠定了基礎(chǔ)。
在集采倒逼下，我國(guó)當(dāng)前的仿制藥企業(yè)正在從初級(jí)的價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)進(jìn)入高階的技術(shù)競(jìng)爭(zhēng)階段。對(duì)于國(guó)內(nèi)仿制藥企來(lái)說，通過自主研發(fā)繞開某些核心專利壁壘，搶占首仿，無(wú)疑是值得鼓勵(lì)的。同時(shí)，諾華諾欣妥的專利布局也讓我們明白晶型專利的重要性，值得借鑒學(xué)習(xí)。
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