“一哥”搞事情，通常都有放大效應(yīng)，智飛生物的一紙協(xié)議公告“引爆”市場。

       縱觀智飛生物的發(fā)家史，就是從代理默沙東HPV疫苗才一飛沖天。HPV疫苗在國內(nèi)的競爭越來越激烈，萬泰生物的2價HPV疫苗似乎更受歡迎，4價、9價也在蜂擁而至，智飛生物的危機感愈加濃烈。而GSK遲遲不能打開帶狀皰疹疫苗的中國市場，也十分焦急，兩者之間的合作時機恰到好處。一個是產(chǎn)品過硬，一個商業(yè)化能力夠硬，確實為市場帶來了極大的憧憬。

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       強強聯(lián)合

       智飛生物國慶節(jié)后第一個交易日的一紙代理公告，讓其收獲了一個久違的20CM漲停，帶動市值上漲超200億元。不知是否巧合，這份代理協(xié)議所涉及金額也正好約200億元。

       這份協(xié)議引發(fā)的市值狂歡，究竟因為什么？

       10月8日，智飛生物與葛蘭素史克（“GSK”）簽署了《獨家經(jīng)銷和聯(lián)合推廣協(xié)議》，GSK將向智飛生物獨家供應(yīng)重組帶狀皰疹疫苗，并許可智飛生物根據(jù)約定在合作區(qū)域內(nèi)營銷、推廣、進口并經(jīng)銷有關(guān)產(chǎn)品。

       帶狀皰疹疫苗確實是個稀缺產(chǎn)品，不僅在中國，在全球范圍內(nèi)都是“爆款”，一針難求。

       根據(jù)GSK的2022年年報顯示，其帶狀皰疹疫苗Shingrix銷售額達到29.6億英鎊(合36.08億美元)，同比增長72%。而這款Shingrix便是此次合作交易的主角，在中國的商品名為：欣安立適。

       帶狀皰疹是一種病毒感染，會引致疼痛的皮疹。它是由水痘帶狀皰疹病毒（VZV）的重新激活引致，該病毒與引起水痘的病毒相同。癥狀包括該區(qū)域的疼痛、瘙癢或刺痛，隨后會發(fā)展為皮疹。帶狀皰疹的其他癥狀可能包括發(fā)燒、頭痛、發(fā)冷和胃部不適。帶狀皰疹最常見的并發(fā)癥是帶狀皰疹后神經(jīng)痛（PHN），約9%至34%的帶狀皰疹患者存在發(fā)生PHN的潛在風險。帶狀皰疹的其他并發(fā)癥可能導致涉及眼睛的嚴重并發(fā)癥，包括失明。在罕見情況下，它還可能導致肺炎、聽力問題、腦部炎癥或死亡。

       根據(jù)弗若斯特沙利文的資料，在中國，50歲或以上人群的疫苗接種率由2020年的0.04%增加至2022年的約0.13%。隨著公眾對帶狀皰疹的認識不斷提高以及可用的帶狀皰疹疫苗數(shù)量的增加，預(yù)計中國的帶狀皰疹疫苗市場會顯著增長。按銷售收入計中國的帶狀皰疹疫苗市場預(yù)計從2021年按103.8%的復(fù)合年增長率增長至2025年的108億元，以及從2025年按21.1%的復(fù)合年增長率進一步增長至2030年的人民幣281億元。

       而根據(jù)協(xié)議，智飛生物與GSK約定的協(xié)議產(chǎn)品重組帶狀皰疹疫苗2024年、2025年、2026年預(yù)計的最低年度采購金額分別為34.4億元、68.8億元、103.2億元，合計206.4億元。

       欣安立適于2019年5月在中國獲批，國內(nèi)的代理商為醫(yī)藥流通巨頭上海醫(yī)藥，上市僅半年時間，銷售額就達4.87億元。但是從國內(nèi)批簽發(fā)量看，至2022年結(jié)束，在兩年半的時間里，欣安立適至多賣出了220萬支左右，年均接種量88萬支，對應(yīng)的銷售額約為年均14億元。

       相較于欣安立適在國際市場上的火爆情況，國內(nèi)的銷售可謂冷清，或許這也是GSK撤換代理商的原因。

       但是今年2月，隨著百克生物的帶狀皰疹減毒活疫苗獲批上市，宣告了欣安立適的壟斷地位徹底結(jié)束。按照預(yù)測值和預(yù)采購值計算，智飛生物必須保證所代理的這款帶狀皰疹疫苗市占率達到70%以上，才能滿足協(xié)議規(guī)定的最低年度采購金額。

       這個難度可不小，市場不少觀點認為這份代理協(xié)議更似一份對賭協(xié)議，智飛生物能做得到嗎？

       競爭壓力

       截至目前，全球共有四款帶狀皰疹疫苗上市，分別為默克的Zostavax、葛蘭素史克的欣安立適、SK的SkyZoster及百克生物的感維。其中，SkyZoster在韓國銷售且其市場份額占全球帶狀皰疹市場約1.0%；Zostavax是減毒活疫苗，由于預(yù)防的有效性低且市場競爭力疲弱，已在美國停產(chǎn)。

       按銷售收益計，2022年，欣安立適占近99%的全球市場份額。不過這一現(xiàn)狀在中國隨著百克生物帶狀皰疹減毒活疫苗的上市而打破。

       但百克生物的帶狀皰疹減毒活疫苗因為技術(shù)路線的劣勢，或許無法與欣安立適匹敵。

       百克生物目前尚未公布其帶狀皰疹減毒活疫苗的有效性，但根據(jù)與百克生物相同技術(shù)路線的默沙東帶狀皰疹減毒活疫苗有效性來看，大約在70%左右。根據(jù)最新的《帶狀皰疹疫苗預(yù)防接種專家共識》，考慮到帶狀皰疹減毒活疫苗是減毒活疫苗，不推薦用于免疫功能缺陷或免疫抑制疾病患者，2020年，美國已停止使用減毒活疫苗。

       除了百克生物外，國內(nèi)還有多家企業(yè)在布局帶狀皰疹疫苗，包括萬泰生物、智飛生物、復(fù)星醫(yī)藥旗下的大連雅立峰、上海生物制品研究所、長春祈健、賽升藥業(yè)參股公司北京綠竹生物、康希諾等。

       其中，綠竹生物的重組帶狀皰疹疫苗LZ901最受市場關(guān)注。

       LZ901是一種重組的四聚體融合蛋白，由與兩個Fc結(jié)合的VZV gE組成。LZ901與欣安立適均為利用重組蛋白技術(shù)路線，但作用機制上還是存在較大差異。

       欣安立適采用創(chuàng)新的佐劑技術(shù)，而LZ901具有創(chuàng)新的四聚體分子結(jié)構(gòu)。欣安立適具有與VZV gE相同的分子結(jié)構(gòu)，其依賴于免疫興奮劑QS21等佐劑的添加來增強gE蛋白的免疫原性，因為gE蛋白質(zhì)的細胞外區(qū)域依賴添加具有強免疫刺激劑的佐劑來刺激gE蛋白質(zhì)產(chǎn)生更強的免疫原性；LZ901具有四聚體分子結(jié)構(gòu)，由VZV gE結(jié)合到兩個Fc，以于VZV侵入機體時模仿VZV抗原綁定至抗體時形成的免疫復(fù)合物。

       今年2月份，綠竹生物發(fā)布LZ901與欣安立適的頭對頭臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，LZ901擁有多方面的顯著優(yōu)勢：

       安全性方面，LZ901高/低劑量組觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率和嚴重程度與安慰劑組相當，均遠低于欣安立適組；

       免疫反應(yīng)方面，根據(jù)于中國進行的LZ901的I期臨床試驗收集的免疫原性數(shù)據(jù)表明LZ901的免疫原性不低于欣安立適。

       可以說，綠竹生物的LZ901將是欣安立適的勁敵，目前在國內(nèi)處于臨床II期階段。

       另外，還有后續(xù)許多競品正在趕來路上，瑞科生物的新佐劑重組帶狀皰疹疫苗REC610的臨床試驗申請已獲得菲律賓批準，將與欣安立適進行頭對頭的臨床研究；嘉晨西海的RNA帶狀皰疹疫苗JCXH-105已在美國啟動I期；沃森生物已在開展帶狀皰疹mRNA疫苗研究，可看作第三代帶狀皰疹疫苗。

       不過按照臨床進展預(yù)測時間看，欣安立適保有三年的市場優(yōu)勢應(yīng)該問題不大，智飛生物的這份協(xié)議簽的還算理智。另外，在這份協(xié)議中，還有另外一項潛在的重大交易。

       后手棋布局

       在這份協(xié)議中，我們還看到了RSV疫苗的身影。

       根據(jù)協(xié)議公告顯示，除重組帶狀皰疹疫苗外，智飛生物與GSK雙方還約定將致力于進一步討論盡快開展一項關(guān)于將GSK的RSV老年人疫苗引入合作區(qū)域的戰(zhàn)略合作。智飛生物同意授予GSK一項優(yōu)先權(quán)，在合作區(qū)域內(nèi)任何RSV老年人疫苗的聯(lián)合開發(fā)和商業(yè)化方面成為智飛生物的獨家合作伙伴。

       RSV疫苗同樣也是一個潛在的大品種。

       今年5月，GSK的RSV疫苗Arexvy獲美國FDA批準，用于預(yù)防60歲及以上老年人由RSV感染所致的下呼吸道疾病，成為全球首 個獲批上市的RSV疫苗。

       RSV是一種極其常見的，通過空氣傳播的RNA病毒，風險人群是嬰幼兒和老年人，感染會引起發(fā)熱、咳嗽等癥狀，嚴重時還會引發(fā)呼吸窘迫，甚至造成氣道完全堵塞，引發(fā)呼吸衰竭和死亡。據(jù)統(tǒng)計，在足月到一歲左右的嬰兒中，RSV感染是全球第二大死因，僅次于瘧疾。

       根據(jù)世衛(wèi)組織的數(shù)據(jù)，每年約有6400萬兒童感染RSV，其中約有20萬兒童死于RSV病毒感染，是導致兒童死亡的重要因素。在中國，有估算數(shù)據(jù)稱，每天約有高達2500名兒童因RSV感染而住院，是全球因RSV導致兒童下呼吸道感染人數(shù)最多的國家之一。

       此前，由于長期缺乏疫苗以及特 效藥，臨床醫(yī)生只能在RSV感染者出現(xiàn)并發(fā)癥后進行輔助或?qū)ΠY治療，如吸氧、霧化、機械通氣等。美國的一項流行病學調(diào)查顯示，全球每年因RSV產(chǎn)生的直接經(jīng)濟負擔，超過800億美元。

       GSK的Arexvy疫苗獲批是基于III期AReSVi 006研究的積極結(jié)果。結(jié)果顯示，Arexvy的總體疫苗效力為82.6%；對嚴重RSV-LRTD（定義為至少2種癥狀）的預(yù)防效力為94.1%；對RSV-A亞型和RSV-B亞型的預(yù)防效力一致（84.6% vs 80.9%）。

       目前全球在研RSV疫苗達60余款，GSK和輝瑞的重組蛋白疫苗（Pre-F）均已獲批上市；Moderna的RSV mRNA疫苗III期臨床已達到主要終點。

       海外RSV疫苗的獲批也為國內(nèi)藥企的研發(fā)提供了一定的思路和方向，目前國內(nèi)RSV疫苗研發(fā)也在加速推進，艾棣維欣的ADV110已進展至Ⅱ期臨床；優(yōu)銳醫(yī)藥從Bavarian Nordic引進的MVA-BN RSV疫苗已在國內(nèi)獲批臨床；此外，沃森生物、石藥集團、艾美疫苗、智飛生物等多家疫苗上市企業(yè)也在年報中提及RSV疫苗管線的布局。

       一場新冠疫情，使得普通民眾對呼吸道疾病的關(guān)注度提升，國內(nèi)RSV疫苗市場具有巨大的想象空間。因此，智飛生物若能與GSK就RSV疫苗再度強強聯(lián)合，疫苗“一哥”的位置將更加穩(wěn)固。

       結(jié)語

       一直以來，智飛生物希望“技術(shù)+市場”雙輪驅(qū)動，市場方面已然稱王。對智飛生物來說，代理產(chǎn)品和物流配送、銷售網(wǎng)絡(luò)都是其成為“最 佳”代理商的核心競爭力。但某種程度上“最 佳”也成了一種甜蜜的負擔。畢竟，疫苗企業(yè)的核心競爭力必須只能是研發(fā)實力。慶幸的是，智飛生物擁有龐大的后備武器庫，自主研發(fā)項目共計30項，其中處于臨床試驗及申請注冊階段的項目17項，研發(fā)實力也能配上“一哥”地位。強強聯(lián)合之后，我們期待智飛生物帶來更多驚喜。后續(xù)發(fā)展如何，藥渡還將持續(xù)關(guān)注。