12月1日，歐洲藥品監(jiān)督管理局（EMA）風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估委員會(huì)表示，需要進(jìn)一步了解可能與GLP-1 受體激動(dòng)劑有關(guān)的自殺和自殘念頭的潛在風(fēng)險(xiǎn)，要求GLP-1藥物生產(chǎn)商對(duì)相關(guān)藥物多個(gè)方面的問(wèn)題作出澄清。

       據(jù) EMA 稱(chēng)，其藥物警戒風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估委員會(huì)（PRAC）目前已評(píng)估了所有來(lái)自臨床試驗(yàn)、上市后監(jiān)測(cè)和已發(fā)表文獻(xiàn)的所有可用證據(jù)，這些證據(jù)涉及GLP-1 受體激動(dòng)劑有關(guān)的自殺念頭和自殘念頭的報(bào)告病例。EMA表示，目前暫不能作出自殺意念和GLP-1之間具有因果關(guān)系的結(jié)論。

       其實(shí)，對(duì)GLP-1 受體激動(dòng)劑的審查最早于今年7月展開(kāi)，最初的審查重點(diǎn)是諾和諾德的相關(guān)產(chǎn)品，包括司美格魯肽和利拉魯肽等，隨后擴(kuò)大到包括所有上市的GLP-1受體激動(dòng)劑。

       阿斯利康、禮來(lái)和賽諾菲

       也在審查名單之中

       今年7月初，冰島藥品管理局報(bào)告了3例用藥者有自殺自殘想法案例，兩起涉及 Saxenda 以及一起涉及 Ozempic。對(duì)此，EMA對(duì)150份有相關(guān)自殺自殘的案例展開(kāi)了調(diào)查，包括司美格魯肽（Ozempic、Rybelsus 和 Wegovy）和同屬GLP-1類(lèi)減肥藥的利拉魯肽（Saxenda、Victoza 和 Xgovy）用藥者，評(píng)估藥物與自殺意愿的相關(guān)性。

       與此同時(shí)，據(jù)報(bào)道，自 2010 年以來(lái)，美國(guó) FDA 已收到 265 份有關(guān)服用 GLP-1 受體激動(dòng)劑的患者出現(xiàn)自殺念頭或行為的報(bào)告，其中包括 36 例自殺或疑似自殺死亡病例報(bào)告，目前FDA正在評(píng)估這些報(bào)告，以決定是否需要采取相關(guān)行動(dòng)。

       減肥藥致自殺并非駭人聽(tīng)聞。2008年賽諾菲推出的Acomplia就因自殺風(fēng)險(xiǎn)被歐洲撤出市場(chǎng)，也未在美國(guó)獲批。

       諾和諾德發(fā)言人對(duì)外表示，患者安全是諾和諾德的首要任務(wù)，將繼續(xù)配合監(jiān)管機(jī)構(gòu)調(diào)查，對(duì)相關(guān)問(wèn)題作出澄清。

       隨著審查的展開(kāi)，GLP-1藥物審查名單已經(jīng)擴(kuò)大到其他已上市的GLP-1受體激動(dòng)劑。據(jù)EMA最新發(fā)布的公告消息，除首當(dāng)其沖的諾和諾德外，阿斯利康、禮來(lái)和賽諾菲也將面臨PRAC 的調(diào)查。

       值得注意的是，自殺自殘并不是落在GLP-1藥物頭上的第一朵“疑云”，在此之前，GLP-1就已陷入另一場(chǎng)風(fēng)波。

       自殺自殘之前

       還有“致癌疑云”

       今年5月，據(jù)外媒報(bào)道，GLP-1類(lèi)藥物出現(xiàn)甲狀腺癌的安全性信號(hào)，隨后EMA要求禮來(lái)、諾和諾德、阿斯利康、賽諾菲等研發(fā)GLP-1類(lèi)藥物的企業(yè)在7月26日之前提供GLP-1類(lèi)藥物補(bǔ)充信息。

       EMA對(duì)GLP-1藥物致癌風(fēng)險(xiǎn)的擔(dān)憂(yōu)源于2023年1月歐洲藥品管理局安全委員會(huì)的一次會(huì)議，該會(huì)議引用了2022年的一項(xiàng)研究，研究結(jié)果表明在2型糖尿病患者中使用這些藥物可能會(huì)增加患甲狀腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。

       自 4 月以來(lái)，EMA一直在密切監(jiān)測(cè) GLP-1 藥物的使用情況，嚴(yán)格審查所有可用數(shù)據(jù)，包括非臨床、臨床和上市后信息，以評(píng)估甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)的任何潛在增加。

       此次PRAC的全面審查就涵蓋諾和諾德的司美格魯肽和利拉魯肽、禮來(lái)的度拉糖肽和阿斯利康的艾塞那肽等。

       EMA和FDA均對(duì)Wegovy給予了黑框警告，警示患者注意甲狀腺腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，在服用Wegovy和類(lèi)似藥物的嚙齒類(lèi)動(dòng)物身上發(fā)現(xiàn)了甲狀腺腫瘤。然而，尚不清楚該藥物是否會(huì)導(dǎo)致人體出現(xiàn)腫瘤或甲狀腺髓樣癌。諾和諾德方則表示，Wegovy與甲狀腺癌癥之間的因果關(guān)系尚不成立。

       自7月以來(lái)，在司美格魯肽等一眾GLP-1藥物頭上飄了許久的致癌陰云一直揮之不去。但好在經(jīng)過(guò)數(shù)月審查，最后疑云消散。

       EMA 于10月27日宣布，PRAC沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何確鑿證據(jù)表明諾和諾德的司美格魯肽和其他GLP-1藥物與甲狀腺癌存在因果關(guān)系。

       無(wú)獨(dú)有偶，就在EMA宣布加大對(duì)GLP-1藥物調(diào)查力度的前幾日，CAR-T療法也收到了來(lái)自FDA的一張“傳票”。

       CAR-T也難逃致癌風(fēng)波

       11 月 28 日，美國(guó) FDA發(fā)布公告稱(chēng)，正在調(diào)查接受 CAR-T 治療的患者是否出現(xiàn) T 細(xì)胞淋巴瘤（包括攜帶工程化 T 細(xì)胞的癌細(xì)胞）。

       FDA 表示，“雖然 CAR-T 藥物獲批用途的整體獲益繼續(xù)超出其潛在風(fēng)險(xiǎn)，但 FDA 正在調(diào)查已確定的 T 細(xì)胞惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)及所導(dǎo)致的嚴(yán)重后果，包括住院和死亡，并正在評(píng)估采取監(jiān)管行動(dòng)的必要性。”

       調(diào)查事件的起因，是FDA收到的來(lái)自臨床試驗(yàn)和上市后不良事件（AE）數(shù)據(jù)源中，接受BCMA、CD19靶向自體CAR-T療法治療的患者出現(xiàn)T細(xì)胞惡性腫瘤的報(bào)告，其中部分嚴(yán)重患者已經(jīng)住院或死亡。

       根據(jù)FDA FAERS database目前的披露，此次FDA調(diào)查的產(chǎn)品名單包括6款產(chǎn)品：百時(shí)美施貴寶研發(fā)的分別用于治療多發(fā)性骨髓瘤和大 B 細(xì)胞淋巴瘤的 Abecma 和 Breyanzi、諾華研發(fā)的用于治療成人和兒童淋巴瘤Kymariah、吉利德旗下用于治療白血病和淋巴瘤的 Yescarta 和 Tecartus和強(qiáng)生/傳奇生物聯(lián)合研發(fā)用于治療多發(fā)性骨髓瘤的Carvykti。

       6款產(chǎn)品共報(bào)告了12例T細(xì)胞淋巴瘤病例。

       值得注意的是，所有含有整合載體（慢病毒或逆轉(zhuǎn)錄病毒載體）的基因療法產(chǎn)品，包括CAR-T療法，都被美國(guó)處方信息（USPIs）標(biāo)記為發(fā)展二次惡性腫瘤的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

       受此消息影響，多家CAR-T療法相關(guān)公司股價(jià)波動(dòng)。開(kāi)發(fā)自體CAR-T療法的Autolus Therapeutics以4.78美元開(kāi)盤(pán)后，跌至3.05美元，收盤(pán)回升至4.55美元；CAR-NK療法開(kāi)發(fā)公司Nkarta全天波動(dòng)，但僅下跌了約1%；吉利德旗下Arcellx以52.95美元開(kāi)盤(pán)，跌至 48.37美元，后回升至51.1美元收盤(pán)。

       而涉及到的擁有靶向BCMA或CD19自體CAR-T療法的公司，如與強(qiáng)生合作開(kāi)發(fā)Carvykti的傳奇生物以61.69美元開(kāi)盤(pán)后最低跌至57.38美元的低點(diǎn)，BMS也從49.99美元跌至48.92美元，吉利德從74.92美元小幅跌至74.51美元。

       CAR-T療法致癌被查消息爆出對(duì)藥企的影響除了體現(xiàn)在股價(jià)波動(dòng)上之外，還有內(nèi)部人員管理方面。

       吉利德旗下CAR-T 細(xì)胞療法龍頭企業(yè)Kite Pharma，在FDA審查消息放出次日便作出了裁員通知，宣布將裁員400人。

       Kite Pharma手握最早獲批上市的 CAR-T 療法 Yescarta 和 Tecartus，這兩款細(xì)胞藥物 2023 年第三季度銷(xiāo)售額總計(jì)近 5 億美元，均在此次FDA調(diào)查的產(chǎn)品名單之中。

       結(jié) 語(yǔ)

       CAR-T 細(xì)胞療法和GLP-1受體激動(dòng)劑都是當(dāng)下熱門(mén)的治療療法和藥物，但相繼卷入安全性監(jiān)管風(fēng)暴之中，為藥企創(chuàng)新技術(shù)打了一劑鎮(zhèn)定劑。用藥安全無(wú)小事，致癌不等同于副作用，任何對(duì)患者產(chǎn)生不良反應(yīng)的事件都不能忽視。在這個(gè)過(guò)程中，監(jiān)管機(jī)構(gòu)就承擔(dān)著不可或缺的作用。讓監(jiān)管跑在風(fēng)險(xiǎn)前，才是對(duì)用藥安全性最好 的回應(yīng)。