我國藥品上市許可持有人（MAH）制度推進以來，目前國內的B證企業(yè)已經有上千家，國家藥品監(jiān)督管理局陸續(xù)發(fā)布一系列政策法規(guī)，嚴格對B證企業(yè)的監(jiān)管。隨著《藥品上市許可持有人落實藥品質量安全主體責任監(jiān)督管理規(guī)定》（2022年第126號）、《國家藥監(jiān)局關于加強藥品上市許可持有人委托生產監(jiān)督管理工作的公告》（2023年第132號）、《國家藥監(jiān)局綜合司關于印發(fā)藥品上市許可持有人委托生產現場檢查指南的通知》等法規(guī)的出臺，面對如此嚴格的監(jiān)管政策，B證企業(yè)該何去何從？
結合當前行業(yè)形勢及法規(guī)要求，我們來談一談MAH如何做才能更合情、合理、合規(guī)。
1、委托生產許可
根據新法規(guī)的規(guī)定，接下來將更加嚴格審核B證申請材料，受托生產企業(yè)所在地省級藥品監(jiān)管部門出具的藥品GMP符合性檢查告知書、同意受托生產的意見。這也是國家局在給廣大企業(yè)釋放一個信號，那就是"B證的許可將會很難，即使是僅限注冊申報使用的，也會很難。"
尤其是對申請人關鍵崗位人員配備和在職在崗情況、質量管理體系建設和運行情況、對委托生產的管理情況、申請人是否具備履行藥品質量安全主體責任的能力等方面將重點審查。
近期關鍵人員實踐經驗成為了一個比較熱點的話題，許多研發(fā)機構、藥品經營企業(yè)出身的MAH關鍵人員沒有藥品生產質量管理的實踐經驗，在今后的檢查中肯定是不行了。抓緊時間招聘符合要求的關鍵人員是這類MAH當務之急。關鍵人員在職在崗情況同樣備受關注，老板們別再做"甩手掌柜"了，認真履行起關鍵人員的職責吧。另外值得一提的就是員工身兼數職的情況很普遍，甚至有不同公司任職關鍵人員的情況，有企業(yè)就曾被省局警告過。
2、駐廠監(jiān)督
持有人應當對產品生產管理、質量管理全過程進行現場指導和監(jiān)督；應當對受托檢驗的全過程進行監(jiān)督，這是大勢所趨，這也是落實持有人質量安全主體責任的體現。
不少MAH可能就會有疑問，我的產品可能就是委托別人研發(fā)的，然后再委托生產；或者我這個產品批文就是買回來的，再委托給別人生產；我自己對這個產品的生產工藝、質量控制根本就不熟悉。針對這一類情況，從國家局法規(guī)我們可以明顯的看出，作為MAH必須要履行主體責任，不管你是委托研發(fā)、購買批文，只要你是這個產品的MAH，你就必須得對產品質量負責，對患者負責。
再來說派駐人員現場監(jiān)督，從目前最新的法規(guī)來看，這也勢在必行，產品質量由MAH來負主責?？赡芎芏嗥髽I(yè)會有疑問，受托方也是藥企，他們應該履行起產品質量保證義務，這話沒錯，但受托方的質量體系運行情況，需要MAH去監(jiān)督，藥監(jiān)部門負責監(jiān)管MAH。
如何理解全過程監(jiān)控？各個省局目前的尺度把握不太一致，據了解目前沿海一些城市的省局給出的要求就是涉及到委托產品生產檢驗的全過程，都必須進行監(jiān)控；并且還有省局已經提出來檢查缺陷項，現場派駐監(jiān)控人員與生產規(guī)模不匹配。看到這些，我想很多MAH能體會到前所未有的嚴格了吧！
3、上市后變更
持有人應當主動開展藥品上市后研究，對藥品的安全性、有效性和質量可控性進行進一步確證，加強對已上市藥品的持續(xù)管理。藥品上市后變更在行業(yè)內普遍存在的"亂象"，為啥說是"亂象"，從法規(guī)的角度來講，變更的目的肯定是確保產品的安全性、有效性和質量可控性不受負面影響，甚至應該是更加優(yōu)于變更前；但不少MAH開展變更只是為了節(jié)約成本。例如：國產化物料替換進口物料，倒不是說國產物料不如進口物料，是很多MAH并沒有搞清楚原研為啥要用這個原輔料，它對于制劑的影響有哪些，就隨意替換。
藥品上市后變更應該要更加慎重，別一味的追求成本，而丟掉了這個產品本身的價值。曾聽身邊的醫(yī)生朋友聊過，他們科室現在很多醫(yī)生并不是很愿意開通過一致性評價的藥品，倒不是價格問題，而是他們作為醫(yī)生聽到過不少患者的反饋，同樣的藥品以前吃了效果挺好，現在吃了沒效果。我聽了以后就在思考，這會不會跟藥品的工藝變更、供應商變更、生產場地變更有關呢？
4、委托生產產品放行
委托生產產品的上市放行由MAH來完成，MAH應該對受托生產企業(yè)的檢驗結果、關鍵生產記錄和偏差控制情況嚴格審核，符合有關規(guī)定的，經質量受權人簽字后方可放行上市。檢驗結果和偏差控制情況，大部分MAH都會進行嚴格審核，但關鍵生產記錄有沒有做到嚴格審核？有的產品幾百上千頁的批生產記錄，有沒有嚴格審核。MAH要把好產品上市放行這最后一關，對于自身的人員配置，人員經驗要提高要求，要與產品的生產、放行規(guī)模匹配。
5、持有人變更
持有人變更是如今制藥市場很火爆的一種業(yè)務類型，即是一種商業(yè)行為，又是一種GMP行為。這里面涉及到變更管理、技術轉移、驗證管理、文件管理等內容，錢買得來產品批文、買得來技術資料，但不一定買得來產品知識。持有人轉讓的過程中，往往只注重批文本身，而不注重產品知識。這導致不少產品從甲方到乙方后生產不順，質量無法得到保證。這對于想要有此類變更的MAH一定要更加注重產品知識，注重研發(fā)、注重技術、注重質量，不僅僅是一紙文件，更重要的是要有人員學習這一系列產品的知識。
當前，我國制藥行業(yè)正處于加快創(chuàng)新驅動發(fā)展、推動產業(yè)鏈現代化、更高水平融入全球產業(yè)體系的高質量發(fā)展新階段。隨著MAH制度實施以來，原本擁有藥品批文的藥品生產企業(yè)按照新制度的要求改革完善自身質量管理體系；同時大量藥品研發(fā)機構、藥品經營企業(yè)也紛紛涌入，成立B證公司，建立MAH質量管理體系，提交藥品上市申請。MAH制度充分激發(fā)了市場的活力，鼓勵創(chuàng)新，優(yōu)化了資源配置，但也反饋出大量問題，如前文所述，作為MAH應緊跟法規(guī)，做一個有責任有擔當的藥品上市許可持有人。前方的路雖然很坎坷，但當你成功踏過以后，再回頭看不會后悔。
作者簡介：@楊俊馳，現任某制藥集團總部MAH質量經理，曾任職與國內大型集團上市公司、外資生物創(chuàng)新藥企業(yè)，對當前形勢下的MAH制度較為了解，對行業(yè)的監(jiān)管形勢有較好的認知，有豐富的生產質量管理實踐經驗，針對B證企業(yè)目前的形勢及面臨的問題有較好理解。
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