2023年，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)藥品評價研究中心(CDER)共批準了55種新藥（38個化藥和17個生物藥），批準數(shù)量遠高于1993年以來的歷史平均水平，僅次于2018年的59種。

       從治療領域來看，抗腫瘤新藥占比最多（27%），其次為罕見病、免疫系統(tǒng)、心血管和代謝、感染、神經(jīng)系統(tǒng)疾病新藥。

       從企業(yè)來看，輝瑞、渤健、阿斯利康等跨國大藥企（MNC）是新藥申報的主力，但在多肽、小核酸等新分子類型中新興生物技術公司占據(jù)重要地位，是創(chuàng)新的主要來源。另外，2023年有多個國產(chǎn)創(chuàng)新藥成功在美國獲批上市，詳情見下文。

圖1 美國FDA歷年批準的新藥數(shù)量

數(shù)據(jù)來源：FDA官網(wǎng)、博藥整理

       55款新藥

       輝瑞成最大贏家

       從企業(yè)來看，全年有6 種新藥獲批上市，輝瑞成年度最大的贏家，包括潰瘍性結腸炎新藥VELSIPITY、斑禿新藥LITFULO、偏頭痛新藥ZAVZPRET、新冠口服藥物PAXLOVID、多發(fā)性骨髓瘤雙抗ELREXFIO以及人生長/激素類似物NGENLA。

       渤健也收獲了4款新藥，包括與日本衛(wèi)材合作的阿爾茨海默病藥物LEQEMBI、與Ionis公司合作的反義寡核苷酸療法QALSODY、與Sage Therapeutics合作的產(chǎn)后抑郁癥口服藥ZURZUVAE以及收購Reata Pharmaceuticals所得的罕見病新藥SKYCLARYS。此外，阿斯利康、UCB、GSK、安斯泰來也有多款新藥獲批。

       值得注意的是，今年還有3款新藥來自中國藥企，分別為君實生物的PD-1單抗LOQTORZI（特瑞普利單抗）、和黃醫(yī)藥的VEGFR抑制劑FRUZAQLA（呋喹替尼）和億帆醫(yī)藥的長效G-CSF產(chǎn)品RYZNEUTA（艾貝格司亭α注射液）。

       小分子占比過半

       多肽、小核酸快速發(fā)展

       從藥物類型來看，2023年FDA批準的新藥中，NDA申請38個，占比69%，包括28個小分子新藥、6個多肽和4個小核酸藥物。BLA申請17個，占比31%，包括8個單抗、4個雙抗、3個酶、1個融合蛋白和1個激素類藥物。

       小分子仍然占據(jù)新藥的半壁江山，多肽和小核酸類藥物為代表的新分子療法快速發(fā)展，已成為重要的新藥類型。

       2023年有6個多肽類藥物獲批上市，占比11%，高于2022年的8%（3/37），涵蓋抗腫瘤、抗感染和罕見病多個適應癥。詳情見（新藥專題｜2023年FDA批準的多肽新藥）

       2023年有4個小核酸藥物獲批上市，包括2個ASO、1個RNAi和1個核酸適配體。

       與傳統(tǒng)化藥、生物藥相比，小核酸藥物具備：高度特異性，能靶向特定基因；不受靶點成藥性限制；開發(fā)相對簡單，研發(fā)成功率高；半衰期長，給藥頻率低；生產(chǎn)速度快、平臺優(yōu)勢明顯等諸多優(yōu)勢。截至2023年末，全球已有19款小核酸藥物獲批上市。

       QALSODY和WAINUA為ASO療法，起初都由Ionis公司開發(fā)。Ionis作為ASO療法的領先者，曾在1998年就與諾華合作推出了世界上第一款獲批并上市的ASO療法Vitravene（Fomivirsen），此后Ionis又與多家企業(yè)達成合作，在不同的疾病開發(fā)ASO療法。其中Ionis與渤健合作研發(fā)的Spinraza（nusinersen，諾西那生）商業(yè)化最為成功，于2016年12月獲得美國FDA 批準上市，是治療脊髓性肌萎縮癥兒童和成人的第一個藥物。自上市以來，Spinraza銷售額爆發(fā)式增長，2019年全球銷售額高達20.97億美元，2020年后因為市場競品的出現(xiàn)漲勢有所放緩，但仍然是目前銷售額最高的小核酸藥物。Nusinersen于2019年在中國獲批上市，并于2021年納入國家醫(yī)保目錄。

       QALSODY（tofersen）由渤健與Ionis 聯(lián)合開發(fā)，2023年4月獲FDA加速批準用于治療具有超氧化物歧化酶1突變（SOD1）的肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）。這是FDA批準的第四種治療ALS的藥物，也是第一種被批準靶向ALS遺傳病因的藥物。此前獲批的3種藥物為Relyvrio（苯丁酸鈉和牛磺酸二醇）、edaravone（Radicava/Radicava ORS）、riluzole（Rilutek/Tiglutik/Exservan）。此外，還有獲批用于治療ASL相關癥狀的Nuedexta。ALS是一種進行性神經(jīng)退行性疾病，也被稱為“漸凍癥”。據(jù)渤健新聞稿，具有SOD1突變的患者（SOD1-ALS）約占了2%。Qalsody是一種反義寡核苷酸藥物，可以通過誘導RNase H酶介導的SOD1信使RNA降解來減少SOD1蛋白合成。為期6個月的3期臨床試驗結果顯示，其試驗雖然未達成主要終點，然而生物標志物研究顯示，該藥可顯著降低患者體內(nèi)SOD1蛋白水平，且降低了與神經(jīng)軸突損傷相關的神經(jīng)絲輕鏈（NfL）的水平。應FDA要求，渤健正在對攜帶SOD1突變但尚未出現(xiàn)癥狀的患者進行額外的試驗，預計將于2027年產(chǎn)生試驗結果。

       WAINUA (eplontersen)由阿斯利康與Ionis聯(lián)合開發(fā)，2023年12月獲FDA批準用于治療成人遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（TTR）介導的淀粉樣變性的多發(fā)性神經(jīng)病（hATTR-PN或ATTRv-PN）。ATTRv-PN是由轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（TTR）基因突變引起，導致產(chǎn)生TTR的異常版本，形成在組織中積累的毒性團塊，主要在大腦和脊髓以外的神經(jīng)中，造成神經(jīng)損傷。Wainua是一種反義寡核苷酸-GalNAc綴合物，通過與TTR mRNA結合引起突變型和野生型TTR mRNA降解，從而減少血清TTR蛋白和組織中TTR蛋白沉積，減緩疾病的進展并改善患者的生活質(zhì)量。Wainua是治療這種疾病的第四種被批準的藥物，另外3種分別是Ionis公司的Tegsedi、Alnylam公司的Amvuttra和Onpattro。但Wainua是目前全球唯一獲批的用于治療該疾病的通過自動注射器自行給藥的藥物。

       RIVFLOZA（Nedosiran）是一款RNAi療法，起初由Dicerna Pharmaceuticals開發(fā)，2021年11月，諾和諾德以33億美元收購了該公司。2023年9月，F(xiàn)DA批準Nedosiran用于降低9歲及以上兒童和成人1型原發(fā)性高草酸尿癥（PH1）患者的尿草酸水平。原發(fā)性高草酸尿癥（PH）是一種罕見而嚴重的遺傳性疾病，主要是由于編碼人體丙氨酸-乙醛酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AGT)的基因發(fā)生突變，導致AGT缺失，導致患者體內(nèi)草酸鹽生成過多，進而引發(fā)腎結石、腎功能受損和慢性腎臟疾病等嚴重并發(fā)癥。PH分為三種亞型，其中1型原發(fā)性高草酸尿癥（PH1）最為常見，且病情最為嚴重。Nedosiran通過抑制特定基因的表達，以減少體內(nèi)草酸鹽的過度生成。這一創(chuàng)新療法的批準為PH1患者帶來了新的希望。

       IZERVAY（Avacincaptad pegol 玻璃體注射液，簡稱“ACP”）是一種靶向補體C5蛋白的核酸適配體，由Iveric Bio開發(fā)，2023年4月日本制藥巨頭安斯泰來以 59 億美元收購 Iveric Bio獲得該療法。2023年8月，ACP獲FDA批準用于治療由年齡相關性黃斑變性（AMD）引起的地圖樣萎縮（GA）。ACP是一種PEG化的抗-C5寡核苷酸藥物，能抑制C5裂解成C5a和C5b。補體 C5 蛋白的過度活躍被懷疑在與年齡相關性黃斑變性 (AMD) 繼發(fā)的地理萎縮 (GA) 相關的疤痕和視力喪失的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮著關鍵作用。通過靶向 C5，ACP 有可能降低補體系統(tǒng)的活性，從而導致視網(wǎng)膜細胞變性，并可能減緩 GA 的進展。

       多種“第一個”療法

       涉及多種罕見病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病

       從適應癥來看，2023年美國FDA批準的新藥適應癥主要集中在腫瘤、免疫系統(tǒng)、心血管和代謝、感染、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和各類罕見病，多種疾病迎來第一個療法。

圖2. 2023年CDER批準新藥疾病領域分布

數(shù)據(jù)來源：FDA官網(wǎng)、博藥整理

       2023年共有15款抗腫瘤新藥獲批，但其中10款適應癥為罕見腫瘤，包括默克爾細胞癌（MCC）、多發(fā)性骨髓瘤等。

       此外還有十余款其他領域的罕見病新藥獲批（詳情見表1），可見在FDA的政策鼓勵下，藥企對罕見病治療藥物的研發(fā)熱情高漲，已成為近年來新藥產(chǎn)出最主要的領域之一。這些突破也為罕見病患者帶來治療曙光。

       下面簡要介紹其中最受關注的十大第一個療法。

       1.第一個FDA完全批準的阿爾茨海默病單抗：LEQEMBI

       2023年1月，F(xiàn)DA加速批準渤健和衛(wèi)材聯(lián)合開發(fā)的leqembi用于治療阿爾茨海默病，而在2023年7月，F(xiàn)DA宣布在確認臨床療效后，將lecanemab轉(zhuǎn)為完全批準。

       Leqembi（lecanemab，侖卡奈單抗），是一款在靶向 β淀粉樣蛋白的單克隆抗體，在3期臨床試驗中，leqembi與安慰劑組相比，平均整體臨床癡呆評定量表總評分的變化降低27%。

       Leqembi是第一個從加速批準轉(zhuǎn)為傳統(tǒng)批準的阿爾茨海默病單抗，意味著美國醫(yī)療保險可以覆蓋該藥的適應癥人群，即阿爾茨海默病輕度認知障礙或輕度癡呆階段的患者。

       2022年12月leqembi已在中國提交上市申請，或許很快也將給國內(nèi)阿爾茨海默病患者帶來治療新選擇。

       2.第一個非共價BTK抑制劑：JAYPIRCA

       2023年1月，F(xiàn)DA批準禮來開發(fā)的BTK抑制劑Jaypirca（pirtobrutinib）用于治療在先前治療線（包括其他BTK抑制劑）后進展的MCL（套細胞淋巴瘤）成年患者。

       雖然目前全球已有多個共價BTK抑制劑獲批上市，但Jaypirca是第一個也是唯一一個獲得FDA批準的非共價BTK抑制劑，它不與C481產(chǎn)生共價結合， 因此不會受到耐藥C481突變對活性造成的抑制，有望克服共價BTK抑制劑的耐藥性。

       3.第一個弗里德賴希共濟失調(diào)癥治療藥物：SKYCLARYS

       2023年2月，F(xiàn)DA批準Reata Pharmaceuticals開發(fā)的Skyclarys（omaveloxolone）用于治療成人和16歲及以上青少年弗里德賴希共濟失調(diào)癥（Friedreich’s Ataxia，F(xiàn)A)，這種疾病會對神經(jīng)系統(tǒng)造成漸進性損害。

       Skyclarys是一款Nrf2激動劑，這是第一種也是唯一一種適用于弗里德賴希共濟失調(diào)癥患者的藥物。

       值得一提的是，渤健在2023年7月斥資73億美元收購了Reata Pharmaceuticals，旨在加強其神經(jīng)和罕見病業(yè)務。

       4.第一個Rett綜合征治療藥物：DAYBUE

       2023年3月，F(xiàn)DA批準Acadia Pharmaceuticals開發(fā)的Daybue用于治療兩歲及以上的成人和兒童Rett綜合征。Rett綜合征是一種罕見的進行性神經(jīng)發(fā)育障礙，會導致嚴重的智力殘疾，運動能力喪失和自閉癥樣癥狀。

       Rett綜合征是由位于X染色體上的MECP2基因的功能喪失突變引起的，因此，通常只有女孩患此疾?。行曰颊咄ǔＴ诔錾蟛痪秘舱郏?，發(fā)病率在1/10000～15000，在中國有超過50000名患者，目前尚無治愈方案。

       Daybue（trofinetide，曲非奈肽）是一種新型的IGF--1氨基末端三肽的類似物，旨在通過減少神經(jīng)炎癥和支持突觸功能來治療Rett綜合征的核心癥狀。

       Daybue是FDA批準的第一個也是唯一一個FDA批準的Rett綜合征治療藥物。

       5.第一個PI3Kδ過度活化綜合征靶向藥物：JOENJA

       2023年3月，F(xiàn)DA批準Pharming Group開發(fā)的Joenja (leniolisib)，用于治療12歲及以上兒童和成人患者的活化磷酸肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)綜合征(APDS)。

       APDS是一種罕見的進行性原發(fā)性免疫缺陷病，Joenja是美國第一個也是唯一一個批準用于治療PI3Kδ過度活化綜合征的藥物。

       6.第一個治療更年期潮熱的口服非激素類NK3受體拮抗劑：VEOZAH

       2023年5月，F(xiàn)DA批準安斯泰開發(fā)的Veozah（fezolinetant）用于治療更年期女性的中度至重度血管舒縮癥，俗稱潮熱。

       神經(jīng)激肽3（NK3）受體參與大腦調(diào)節(jié)體溫的機制，veozah可通過與該受體結合以阻斷其作用，直接靶向引起更年期潮熱的神經(jīng)活動。

       Veozah是FDA批準的第一個用于治療潮熱的口服非激素類NK3受體拮抗劑，將會給數(shù)以萬計的更年期女性帶來福音。

       7.第一個直接靶向疾病根本原因的蠕形螨治療藥物：XDEMVY

       2023年7月，F(xiàn)DA批準Tarsus Pharmaceuticals開發(fā)的Xdemvy（lotilaner滴眼液，0.25%）用于治療蠕形螨性瞼緣炎。蠕形螨是一種非常常見的眼瞼疾病，占所有瞼緣炎病例的三分之二以上，主要特征是發(fā)紅、發(fā)炎、睫毛缺失或錯位、沿眼瞼基部水平瘙癢等。

       Xdemvy主要通過選擇性抑制螨蟲的GABA氯離子通道來根除蠕形螨的分子，是第一個美國FDA批準的直接靶向疾病根本原因的蠕形螨治療藥物。

       值得一提的是，2021年LianBio（聯(lián)拓生物）與 Tarsus Pharmaceuticals達成合作，獲得該藥在大中華區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化獨家授權，首付款1500萬美元，開發(fā)和商業(yè)化里程碑付款最高可達1.85億美元。目前該藥在中國已啟動III期注冊臨床研究。

       8.第一個治療產(chǎn)后抑郁癥（PPD）的口服藥物：ZURZUVAE

       2023年8月，F(xiàn)DA批準Sage Therapeutics和渤健聯(lián)合開發(fā)的Zurzuvae (zuranolone)用于患有產(chǎn)后抑郁癥(PPD)的患者。產(chǎn)后抑郁癥是一種非常嚴重的疾病，其特征是情緒的負面變化和功能受損。

       在Zurzuvae問世之前，唯一被批準用于治療產(chǎn)后抑郁癥的藥物是 brexanolone （商品名Zulresso），它也是由 Sage 開發(fā)的。但Zulresso需要 60 小時的靜脈輸液，必須在醫(yī)院進行，并且存在一定風險，包括失去意識。

       Zurzuvae是第一款治療產(chǎn)后抑郁癥的口服藥物，可以在第 15 天（最快第 3 天）就快速改善抑郁癥狀，將會給眾多患有 PPD 的女性帶來福音。

       9.第一個“石頭人癥”治療藥物：SOHONOS

       2023年8月，F(xiàn)DA批準Ipsen（益普生）開發(fā)的Sohonos（palovarotene）上市，用于在進行性肌肉骨化癥（FOP）患者中降低新骨化組織的產(chǎn)生。進行性肌肉骨化癥的一個俗稱是“石頭人癥”，意指隨著疾病的發(fā)展，人會像石頭一樣無法活動。

       這一罕見病的主要癥狀是人體中原本柔軟、有彈性的肌肉和結締組織會在輕微受傷后就出現(xiàn)炎癥，并且會變成骨骼，將原本可以自由活動的關節(jié)鎖死在一個位置上。

       Sohonos是一種口服的選擇性視黃酸受體γ（RARγ）激動劑，介導視黃素信號傳導途徑中的受體、生長因子和蛋白質(zhì)之間的相互作用，以減少新的異常骨骼的形成。

       10.第一個硬纖維瘤治療藥物：OGSIVEO

       2023年11月，F(xiàn)DA批準 SpringWorks Therapeutics開發(fā)的Ogsiveo（nirogacestat）用于治療需要全身治療的進展性硬纖維瘤成年患者。硬纖維瘤，也稱為侵襲性纖維瘤病或硬纖維瘤型纖維瘤病，是一種罕見的、通常為非惡性的軟組織腫瘤。

       Ogsiveo是一種口服特異性γ-分泌酶小分子抑制劑，通過阻斷Notch受體的蛋白水解激活起作用。

表1. 2023年美國FDA CDER批準的55款新藥

數(shù)據(jù)來源：FDA官網(wǎng)、博藥整理