在不眠之夜輾轉反側的人都知道，長期睡眠不足會大大影響我們的工作和生活狀態(tài)。以往的研究表明，睡眠不足與老年人認知能力下降有關，被認為是阿爾茨海默病 (AD) 的危險因素，但其潛在機制仍不清楚。
在一項來自美國圣路易斯華盛頓大學醫(yī)學院的研究中，研究人員使用不同的基因小鼠模型來研究睡眠不足的影響，這些模型在大腦中過量產生淀粉樣蛋白沉積物。實驗發(fā)現(xiàn)，睡眠不足可能會降低大腦中的免疫細胞功能，從而導致認知能力下降。該研究題為“Sleep deprivation exacerbates microglial reactivity and Aβ deposition in a TREM2-dependent manner in mice”，發(fā)表在SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE雜志。
來源：DOI: 10.1126/scitranslmed.ade6285
不規(guī)則的睡眠模式與患神經退行性疾病相關癡呆等疾病有關。睡眠不足已被證明會影響記憶鞏固、大腦廢物清除以及炎癥的神經膠質形態(tài)變化。該團隊以往的研究發(fā)現(xiàn)，小鼠和人類的急性睡眠剝奪會導致腦間質液和腦脊液 (CSF) 中的兩種蛋白質在數小時內迅速增加，這兩種蛋白質構成了最常見的神經退行性癡呆的關鍵病理特征—阿爾茨海默氏病 (AD)。
此外，小鼠長期睡眠不足會增加小鼠大腦中的淀粉樣蛋白-β (Aβ) 斑塊。這有力地表明，生命早期的睡眠不足可能會引發(fā)大腦中的病理機制，從而加速神經退行性疾病的發(fā)作和進展。
最近發(fā)現(xiàn)，小膠質細胞中表達的幾種免疫調節(jié)基因的變異體，包括 2 型骨髓細胞表達的觸發(fā)受體 (TREM2)，會增加患 AD 的風險。因此，作者研究了慢性睡眠剝奪是否影響野生型 (WT) 小鼠和淀粉樣蛋白斑沉積 5xFAD 小鼠的小膠質細胞功能，并且進一步研究 TREM2 作為 AD 病理學中的關鍵免疫調節(jié)成分是否是必需的。
作者首先探究了慢性睡眠剝奪對 Aβ 斑塊病理學的影響，當小鼠 2.5 個月大時大腦中開始出現(xiàn) Aβ 斑塊，睡眠剝奪實驗就開始，并持續(xù)超過 6 周，之后對小鼠進行安樂死，以研究大腦中早期斑塊沉積的變化。結果發(fā)現(xiàn)，睡眠剝奪的小鼠睡眠百分比和睡眠時間長度都在下降。此外作者發(fā)現(xiàn)，長期睡眠剝奪增加了小分子X34染色的纖維狀Aβ斑塊和總體免疫陽性Aβ斑塊。免疫陽性 Aβ 斑塊積累的增加僅存在于睡眠剝奪的5xFAD/T2 CV小鼠中，而在TREM2功能喪失的小鼠中未發(fā)現(xiàn)。
來源：DOI: 10.1126/scitranslmed.ade6285
總之，這些發(fā)現(xiàn)表明，正常的 TREM2 功能對于調節(jié) 5xFAD 小鼠模型中的 Aβ 沉積非常重要，并且 TREM2 是睡眠剝奪對淀粉樣蛋白沉積的影響所必需的。
作者接下來通過檢查反應性和穩(wěn)態(tài)小膠質細胞標記物的變化來研究睡眠剝奪是否影響小膠質細胞功能。結果發(fā)現(xiàn)，睡眠剝奪后，表達 P2RY12和 TMEM119的穩(wěn)態(tài)小膠質細胞群顯著減少。睡眠剝奪的小鼠中小膠質細胞溶酶體和反應性小膠質細胞標記物增加，表明睡眠剝奪會導致小膠質細胞功能降低?？傮w而言，這些發(fā)現(xiàn)表明，無論是否存在Aβ斑塊，TREM2 都需要促進小膠質細胞表型功能失調，以應對慢性睡眠剝奪。
來源：DOI: 10.1126/scitranslmed.ade6285
由于作者觀察到睡眠剝奪引起的淀粉樣蛋白斑塊負擔增加以及 CD68 +小膠質細胞增加以及這些細胞中纖維狀 Aβ 的增加，作者假設小膠質細胞介導的 Aβ 降解可能會受損并且無法應對細胞需求由睡眠不足引起的代謝壓力引起。為了解決這一假設，作者使用透射電子顯微鏡研究了溶酶體形態(tài)，發(fā)現(xiàn)長期睡眠剝奪會導致溶酶體增大。
此外，在缺乏 Aβ 斑塊的情況下，睡眠剝奪是損害小膠質細胞溶酶體功能的主要代謝應激源，這也可能導致無法處理和排泄底物的神經元的額外負擔，特別是在小膠質細胞功能失調的情況下。
來源：DOI: 10.1126/scitranslmed.ade6285
作者最后又分析腦脊液來進一步研究睡眠不足是否導致蛋白質組的整體變化，以確定在存在或不存在 Aβ 斑塊的情況下與睡眠和 TREM2 基因型相關的變化獨特或相似的蛋白水解過程。結果發(fā)現(xiàn)，盡管 TREM2 或β -淀粉樣前體蛋白 (APP) 等其他遺傳因素可能補償或影響睡眠剝奪引發(fā)的特定途徑，但睡眠不足最終會導致代謝功能障礙。
總之，該研究結果表明，慢性睡眠不足在調節(jié)小膠質細胞炎癥和代謝反應以及大腦中 Aβ 斑塊負擔方面發(fā)揮著關鍵作用。這項研究提出了有關繪制疾病進展早期變化的重要問題，并表明睡眠不足、Aβ、TREM2 和小膠質細胞反應性之間存在相互作用。
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