近日，國家藥監(jiān)局發(fā)布藥品批準證明文件送達信息，江蘇奧康賽藥業(yè)、正大天晴藥業(yè)、齊魯制藥和四川科倫藥業(yè)的艾曲泊帕乙醇胺片同時獲批，視同通過仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價。
這標志著在ITP藥物艾曲泊帕乙醇胺片的首仿競爭中，4位獲勝者同時出現(xiàn)。
2017年，諾華原研艾曲泊帕乙醇胺片在中國獲批上市（商品名：瑞弗蘭），用于治療ITP，2022年，其銷售額已超20億美元（約合人民幣146億元）。
ITP治療藥物戰(zhàn)火紛飛，146億元市場，最終花落誰家？
01
「造血神藥」往事
原發(fā)免疫性血小板減少癥（ITP）是血液科最常見的出血性疾病，臨床特點為以無明確誘因的孤立性外周血血小板計數(shù)減少（外周血小板數(shù)<100×109/L）。目前認為，ITP的發(fā)生與自身反應性抗體破壞內(nèi)源性血小板、細胞免疫的改變以及巨核細胞和血小板的生成能力受損有關，治療目標集中在預防和治療出血。
艾曲泊帕（eltrombopag），是一款非肽類口服血小板生成素受體激動劑（TPO-RA），通過與細胞膜上的TPO受體結合，刺激人骨髓細胞向巨核細胞的分化和增殖，促進巨核細胞成熟，從而增加血小板的生成。
在艾曲泊帕問世前，對于難治性ITP采取大劑量糖皮質(zhì)激素、脾切除等治療手段，但疾病控制效果不佳。艾曲泊帕乙醇胺片是葛蘭素史克研發(fā)生產(chǎn)的ITP患者血小板減少癥的藥物，屬于口服非肽類TPO受體激動劑（TPO-RA），2008年11月作為“孤兒藥”在美國獲批上市，2015年3月通過資產(chǎn)置換交易到諾華。目前已批準的適應癥有ITP、重型再生障礙性貧血患者（SAA）、慢性丙型肝炎（CHC）患者血小板減少癥等。
2017年12月，艾曲泊帕在中國上市，商品名為瑞弗蘭，目前為國家醫(yī)保乙類品種，規(guī)格為25mg/片，適用于6歲以上ITP患者，2022年價格調(diào)整為4396元/28片。2023年申報新增適應癥，適用于既往對免疫抑制治療緩解不充分的SAA。
相較于其他療法，艾曲泊帕給藥依存性更好，能明顯降低出血率，減少輸血頻次，對患者的生活質(zhì)量提升也有一定的幫助。
《成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國指南（2020年版）》中，艾曲泊帕的EXTEND研究作為I a級臨床證據(jù)，TPO及其受體激動劑被列為A級推薦用于ITP的二線治療。EXTEND研究的最終數(shù)據(jù)顯示，應用艾曲泊帕1-2周即可觀察到明顯的血小板計數(shù)提升，有效率85.8%，并且有52%能夠持續(xù)緩解，出血癥狀也有明顯改善且安全性與安慰劑相當。除了ITP和SAA以外，艾曲泊帕在惡性腫瘤化療所致血小板減少癥、非重型再生障礙型貧血（NSAA）、移植后血小板減少癥領域的相關研究正在進行中。艾曲泊帕也是目前國內(nèi)唯一獲批用于兒童ITP適應證的TPO-RA,總體耐受性良好，在兒童應用中具有較好的安全性。
02
多家藥企，
角逐146億市場
艾曲泊帕國內(nèi)化合物專利CN100423721C已于2021年到期，除了此次獲批的4家藥企外，國內(nèi)還有山東京衛(wèi)藥業(yè)、遠大醫(yī)藥、常州制藥、宏越科技、浙江海正藥業(yè)等藥企，也申報了艾曲泊帕乙醇胺片。
值得注意的是，除了片劑外，還有干混懸劑劑型也在申報中。
表1 其他艾曲泊帕仿制藥申報情況
數(shù)據(jù)來源：CDE官網(wǎng)
2023年12月，CDE將則正醫(yī)藥艾曲泊帕乙醇胺干混懸劑的上市申請擬納入優(yōu)先審評，適應癥包括用于治療既往對糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白等治療反應不佳的成人和12歲及以上兒童慢性免疫性（特發(fā)性）血小板減少癥（ITP）以及嚴重再生障礙性貧血。理由為“符合兒童生理特征的兒童用藥品新品種、劑型和規(guī)格”。
國內(nèi)已上市的其他TPO-RA還有恒瑞的恒曲泊帕乙醇胺片（商品名為恒曲）。恒曲是由恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的1類創(chuàng)新藥物，2021年6月獲得藥監(jiān)局批準用于因血小板減少和臨床條件導致出血風險增加的既往對糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白等治療反應不佳的慢性原發(fā)免疫性血小板減少癥（ITP）成人患者，以及對免疫抑制治療療效不佳的重型再生障礙性貧血（SAA）成人患者。
03
艾曲泊帕仿制藥市場分析
按照我國發(fā)病率中位數(shù)計算，ITP患者約有10.46萬人，約40%的患者后期會轉(zhuǎn)入二線治療，約4.2萬人。
以目前瑞弗蘭4396元/28片的定價的三分之一、每日25mg最低劑量粗略計算，每位患者年費率能達到18630元。
針對ITP適應癥，艾曲泊帕仿制藥可供替代的市場約有7億元，后期隨著SAA、NSAA以及、肝病相關血小板減少癥、腫瘤相關血小板降低適應癥的增加，艾曲泊帕仿制藥的市場還會進一步擴大。
數(shù)據(jù)來源：《成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國指南（2020年版）》
除了艾曲泊帕，其他TPO-RA也在爭搶這一市場。
由復星代理的阿托曲泊帕2022年在國內(nèi)銷售額超過2億，而正大天晴制藥的馬來酸阿伐曲泊帕也在2023年1月拿到國內(nèi)首仿。阿伐曲泊帕同樣也是2019年ITP國際共識中證據(jù)等級高的藥物，與艾曲泊帕相當，且相比與艾曲泊帕沒有金屬螯合基團，安全性更高。
目前，恒瑞的恒曲2022年在中國公立醫(yī)院終端的銷售額突破了2億元。
此次，4款艾曲泊帕國內(nèi)仿制藥上市，定價尚未公布，但勢必會影響瑞弗蘭和恒曲的市場占比。
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