近期，“藥品共線生產(chǎn)”成為制藥領(lǐng)域熱議的焦點。這一并不新鮮的生產(chǎn)方式，在節(jié)約成本和提高經(jīng)濟效益方面具有顯著優(yōu)勢。但隨之而來的安全風(fēng)險也不容忽視。本文將結(jié)合《藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險管理指南》以及湖南省藥監(jiān)局發(fā)布的《湖南省藥品監(jiān)督管理局關(guān)于加強藥品共線生產(chǎn)監(jiān)督管理的通知》（湘藥監(jiān)發(fā)〔2023〕24號），深入剖析藥品共線生產(chǎn)中的安全風(fēng)險，并探討如何有效應(yīng)對。感謝CPHI制藥在線平臺提供的學(xué)習(xí)交流機會，讓我們共同提升對這一領(lǐng)域的認知。

       一、我國藥品共線生產(chǎn)的監(jiān)管要求

       1. 現(xiàn)行版GMP

       2010年版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》第四十六條明確了藥品生產(chǎn)企業(yè)在進行多產(chǎn)品共線生產(chǎn)時需進行的評估工作。為降低污染和交叉污染的風(fēng)險，廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備需要根據(jù)藥品特性、工藝流程和潔凈度要求進行合理設(shè)計、布局和使用。

       2. 《藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險管理指南》

       為規(guī)范藥品共線生產(chǎn)管理，降低共線生產(chǎn)產(chǎn)品間的污染和交叉污染風(fēng)險，確保藥品安全、有效和質(zhì)量可控，國家藥監(jiān)局核查中心于2021年11月12日發(fā)布了《藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量管理指南》的征求意見稿。經(jīng)過不斷完善和修訂，2023年3月6日，《藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險管理指南》正式落地實施。這一新指南旨在為藥品全生命周期內(nèi)的共線生產(chǎn)策略提供設(shè)計、實施及改進的分析與指導(dǎo)。它幫助相關(guān)人員基于質(zhì)量風(fēng)險管理的理念，理解藥品共線生產(chǎn)的危害、暴露和風(fēng)險關(guān)系，分析污染和交叉污染的途徑，科學(xué)確定殘留的可接受限度，并采取措施降低這些風(fēng)險。指南還強調(diào)了持續(xù)監(jiān)控污染和交叉污染水平的重要性，以確保這些風(fēng)險得到有效控制，從而保障藥品質(zhì)量和患者的用藥安全。

       3. 《關(guān)于進一步加強藥品共線生產(chǎn)管理的通知》

       為確保藥品的安全、有效和質(zhì)量可控，江西省藥品監(jiān)督管理局于2023年2月23日發(fā)布了《關(guān)于進一步加強藥品共線生產(chǎn)管理的通知》。這一舉措旨在規(guī)范藥品的共線生產(chǎn)管理，防止共線生產(chǎn)產(chǎn)品間的污染和交叉污染問題，重點關(guān)注切實加強藥品共線生產(chǎn)管理、嚴格開展藥品共線生產(chǎn)風(fēng)險評估和清潔驗證、重點加強中藥產(chǎn)品共線管理、切實加強藥品共線生產(chǎn)監(jiān)督檢查等共線生產(chǎn)監(jiān)管內(nèi)容。

       4. 《關(guān)于加強藥品共線生產(chǎn)監(jiān)督管理的通知》

       為督促藥品上市許可持有人落實主體責(zé)任，加強藥品共線生產(chǎn)管理，防止污染和交叉污染風(fēng)險，保障藥品安全、有效和質(zhì)量可控，2024年01月29日，湖南省藥監(jiān)局發(fā)布的《湖南省藥品監(jiān)督管理局關(guān)于加強藥品共線生產(chǎn)監(jiān)督管理的通知》（湘藥監(jiān)發(fā)〔2023〕24號），于2024年1月18日正式實施。重點關(guān)注落實持有人主體責(zé)任、加強委托生產(chǎn)藥品共線管理、加強藥品共線生產(chǎn)監(jiān)督檢查等共線生產(chǎn)監(jiān)管內(nèi)容。

       二、藥企如何切實防范藥品共線生產(chǎn)安全風(fēng)險隱患？

       “藥品共線生產(chǎn)”的問題可能是GMP符合性檢查等常見的問題了，主要體現(xiàn)在“四個不”，即：

       (1) 藥品共線生產(chǎn)風(fēng)險評估不充分

       (2) 設(shè)備清潔驗證不合理

       (3) 清潔操作規(guī)程不具體

       (4) 清場不徹底

       藥企如何切實防范藥品共線生產(chǎn)安全風(fēng)險隱患？建議藥企對照國家藥監(jiān)局發(fā)布的《藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險管理指南》，對藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險進行全面排查，對藥品共線生產(chǎn)風(fēng)險評估不充分、設(shè)備清潔驗證不合理、清潔操作規(guī)程不具體、清場不徹底的，應(yīng)及時采取糾正預(yù)防措施，防止污染和交叉污染，藥企可以采取以下風(fēng)險控制措施，切實防范藥品共線生產(chǎn)安全風(fēng)險隱患，包括但不限于：

       1. 嚴格開展藥品共線生產(chǎn)風(fēng)險評估和清潔驗證

       藥企加強藥品共線生產(chǎn)風(fēng)險評估和清潔驗證，確定共線生產(chǎn)的可行性及控制措施的適用性；企業(yè)藥品共線生產(chǎn)的風(fēng)險管理：從研發(fā)到上市后，全面評估共線生產(chǎn)的風(fēng)險，并根據(jù)風(fēng)險級別制定相應(yīng)的控制措施。定期審核和回顧整個生命周期的共線管理情況，科學(xué)評估交叉污染的影響因素和控制措施的執(zhí)行效果。同時，關(guān)注技術(shù)進步和法規(guī)更新，及時調(diào)整共線生產(chǎn)策略和清潔驗證狀態(tài)，確保風(fēng)險和清潔效果持續(xù)受控。

       2. 嚴格執(zhí)行使用獨立或?qū)Ｓ脧S房、設(shè)施、設(shè)備的規(guī)定

       必須嚴格遵守法律法規(guī)、規(guī)章和國家標準中關(guān)于使用獨立或?qū)Ｓ脧S房、設(shè)施、設(shè)備的規(guī)定，不能通過質(zhì)量風(fēng)險評估來規(guī)避這些法規(guī)要求。特別是對于激素類與非激素類產(chǎn)品、β-內(nèi)酰胺類和非β-內(nèi)酰胺類藥品等，它們之間不能進行共線生產(chǎn)。對于新建車間生產(chǎn)線計劃進行多品種共線生產(chǎn)的情況，企業(yè)應(yīng)根據(jù)物料和藥品特性、工藝路線、生產(chǎn)規(guī)模等因素，充分評估共線生產(chǎn)的可行性，并進行系統(tǒng)化設(shè)計，以有效控制與廠房設(shè)施設(shè)計、設(shè)備系統(tǒng)選型、日常監(jiān)測等方面相關(guān)的交叉污染風(fēng)險。確保企業(yè)藥品共線生產(chǎn)既符合法規(guī)要求，又能有效控制風(fēng)險，保障藥品質(zhì)量和安全。

       對于存在配伍禁忌的中藥，應(yīng)避免共線生產(chǎn)。對于含毒性藥材或飲片的品種，應(yīng)使用專用設(shè)施設(shè)備進行加工炮制，并盡可能使用專用設(shè)備。對于含礦物類或其他含重金屬中藥材的產(chǎn)品，應(yīng)評估對后續(xù)產(chǎn)品的影響，并制定檢測標準和可接受標準。對于含有揮發(fā)性成分的中藥產(chǎn)品，應(yīng)考慮揮發(fā)對中藥有效性的影響，并評估清潔溶劑適用性和設(shè)備內(nèi)表面殘留引起的交叉污染。對于檢測指標成分含量較低、檢測方法靈敏度低的產(chǎn)品，可以選擇其他代表性參數(shù)進行測試，并制定相應(yīng)的限度標準。對于含易染色特殊性藥材的產(chǎn)品，應(yīng)開發(fā)合適的清潔方法和評價方法，目視干凈為清潔的最低標準。

       3. 嚴格關(guān)注變更引發(fā)的共線評估

       已有生產(chǎn)線上新增商業(yè)化生產(chǎn)藥品、處方及生產(chǎn)工藝變更、設(shè)備設(shè)施變更、臨時引入非商業(yè)化品種或發(fā)生其他重大變更時，企業(yè)應(yīng)評估現(xiàn)有清潔方法的適用性和引入新產(chǎn)品對現(xiàn)有清潔驗證的影響，如變更影響清潔工藝已驗證狀態(tài)，需要對清潔工藝進行必要的再開發(fā)及再驗證，并重新進行共線生產(chǎn)風(fēng)險評估，根據(jù)評估結(jié)果更新糾正和預(yù)防措施。

       4. 嚴格落實MAH在共線生產(chǎn)管理中的主體責(zé)任

       MAH對委托生產(chǎn)藥品的共線生產(chǎn)可行性和可控性負主體責(zé)任，在質(zhì)量協(xié)議中明確雙方共線生產(chǎn)相關(guān)責(zé)任義務(wù)。企業(yè)藥品共線生產(chǎn)風(fēng)險管理：持有人需承擔(dān)共線生產(chǎn)可行性和可控性的主體責(zé)任，在質(zhì)量協(xié)議中明確雙方責(zé)任。在生產(chǎn)其他藥品時，需根據(jù)《藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險管理指南》制定控制措施，排查風(fēng)險。受托生產(chǎn)企業(yè)需根據(jù)藥品特性、工藝等，評估共線生產(chǎn)的可行性，持有人需審核并定期檢查執(zhí)行情況。任何變更可能影響質(zhì)量的，應(yīng)及時告知對方。持有人應(yīng)評估變更對藥品的影響，審核批準變更申請，并對不良反應(yīng)和投訴進行匯總分析，定期反饋給受托生產(chǎn)企業(yè)。

       受托生產(chǎn)企業(yè)若在同一生產(chǎn)線上接受多個不同持有人委托生產(chǎn)同一品種的藥品，需對不同持有人相同品種的處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標準等進行核查對比，特別關(guān)注處方、生產(chǎn)工藝、物料供應(yīng)商等差異以及產(chǎn)品工藝與生產(chǎn)線的適應(yīng)性。為確保生產(chǎn)過程合法合規(guī)，保障藥品質(zhì)量安全，受托生產(chǎn)企業(yè)需按照不同品種進行生產(chǎn)管理，加強崗位操作人員培訓(xùn)，加強原輔包及生產(chǎn)過程管控，避免混淆和差錯。

       參考文獻

       [1] 湖南省市場監(jiān)督管理局、CFDINMPA等

       作者簡介：滴水司南，男，生物醫(yī)藥高級工程師，立足于生物醫(yī)藥行業(yè)質(zhì)量管理工作，專注于生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)。