GLP-1藥物是目前醫(yī)藥領(lǐng)域最熱門的開發(fā)項目，除諾和諾德的Wegovy, Ozempic和禮來的Zepbound, Mounjaro之外；還有一系列GLP-1受體激動劑或者GLP-1受體共激動劑噴薄欲出，包括輝瑞的Danuglipron（小分子）， 阿斯利康的ECC5004（小分子）， 禮來的retatrutide（多肽）， 西蘭制藥和勃林格殷格翰的survodutide（多肽），以及Amgen的MariTide（maridebart cafraglutide，抗體多肽偶聯(lián)物）等在內(nèi)。
值得注意的是，GLP-1受體激動劑作為減肥領(lǐng)域的“龍頭”產(chǎn)品，市場增速飛漲。據(jù)相關(guān)分析師預(yù)測2030年減肥藥市場將達800億至1000億美元。
然而，GLP-1受體激動劑類減肥藥物在不良反應(yīng)、停藥后體重反彈等方面仍存在諸多待改進之處。為了應(yīng)對這些問題，新一代減肥藥物亟需引入新的藥物作用機制（MOA，Mechanism of Action），以彌補GLP-1藥物在減重適應(yīng)癥方面的不足。
在日益繁榮的減肥藥物市場中，新產(chǎn)品需憑借顯著優(yōu)勢脫穎而出，以實現(xiàn)有效競爭。制藥企業(yè)已意識到，在GLP-1受體激動劑藥物研發(fā)中過度依賴“me too”策略可能導致發(fā)展困境。因此，對于有志于布局減肥藥市場的制藥公司而言，研發(fā)具有新型靶點和作用機制的藥物至關(guān)重要，而在Wegovy和Zepbound等卓越產(chǎn)品的背景下，“me better”策略或為更為明智的選擇。
10余款新型GLP-1激動劑
2024將公布最新臨床研究數(shù)據(jù)
在2024年的減肥藥研發(fā)領(lǐng)域，除上述介紹的幾款GLP-1受體激動劑外，一些具有創(chuàng)新作用機制的非GLP-1受體激動劑（包括多受體共激動劑）亦備受矚目。這些藥物的臨床數(shù)據(jù)預(yù)計將于2024年揭曉，表1總結(jié)了這些非單純GLP-1藥物的作用機制及臨床數(shù)據(jù)。
表1. 2024年有臨床數(shù)據(jù)的減肥藥
數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)、企業(yè)公告等公開資料
APH-012 （遠端空腸釋放葡萄糖珠，口服遞送）正在進行一項 2 期概念驗證研究，對 174 名肥胖癥患者進行評估，并針對肥胖癥和糖尿病前期進行研究，預(yù)計將于今年3月公布臨床結(jié)果。
APHD-012 的作用機制是模仿旁路手術(shù)（bypass surgery）的代謝益處，同時避免負面副作用，并包含遠端空腸釋放葡萄糖珠。
Shionogi 的口服單?；视王；D(zhuǎn)移酶 2 (MGAT2) 抑制劑S-309309是另一項新型非 GLP-1受體激動劑肥胖癥候選藥。MGAT2 在小腸中高表達，促進單酰基甘油和?；o酶 A 轉(zhuǎn)化為二?；视?，顯著影響器官內(nèi)的脂質(zhì)代謝（圖2）。據(jù)公開資料顯示，S-309309對 365 名肥胖參與者進行的 II 期試驗預(yù)計將于 6 月得出結(jié)果。
圖2. S-309309減肥作用機制。
圖片來源：Shionogi
Bimagrumab是一種全人源單克隆抗體，能夠結(jié)合激活素Ⅱ型受體（ActRII），通過這種機制阻止ActRII的自然配體對骨骼肌生長所產(chǎn)生的下調(diào)作用。ActRII拮抗劑還促進了骨骼肌以外的作用，包括對褐色脂肪組織（BAT）分化和活動的影響。不僅顯著減少了總體脂肪量，還增加了瘦體重，并改善了胰島素敏感性。
Bimagrumab可能代表治療肥胖及相關(guān)代謝紊亂患者的新方法。在一項 Ⅱa 期研究中，根據(jù) 2023 年 1 月 12 日發(fā)布的 48 周數(shù)據(jù)，bimagrumab 使肥胖和 2 型糖尿病患者的瘦體重增加了 4.5%，同時脂肪量減少了 21.9%。
Versanis Bio 的 bimagrumab的 Ⅱb 期試驗 (NCT05616013) 預(yù)計將于今年6月份公布。而值得提及的是，Versanis 在2023年8月被禮來以19.25億美元收購。Bimagrumab 的給藥頻率可能低至每年僅五次，可以顯著減輕了患者的治療負擔。
諾和諾德的CagriSema是胰淀素類似物cagrilintide 和semaglutide的聯(lián)合療法。諾和諾德正在 III 期 REDEFINE 1 試驗 (NCT05567796) 中研究其減肥效果，預(yù)計 12 月得出結(jié)果。CagriSema肩負著諾和諾德減肥藥推陳出新的重大使命。
雙/三受體激動劑
新型減肥藥趨勢
雙受體共激動劑也是減肥藥發(fā)展的趨勢之一，通過同時靶向兩個甚至三個受體，來實現(xiàn)減肥和其他代謝調(diào)控的精準平衡。禮來的tirzepatide就是GLP-1/GIP雙受體共激動劑，在有效性和安全性上都有非常好的表現(xiàn)。
CT-388 和 CT-868是羅氏于 2023 年 12 月以 27 億美元收購 Carmot Therapeutics 所得的正在在開發(fā)的兩種 GIP/GLP-1受體共激動劑。兩種雙受體共激動劑療法都是皮下注射，但CT-388是每天注射一次，而CT-868是每周注射一次，目前CT-868正在針對1型糖尿病肥胖患者進行評估。
雙激動劑可以通過作用于兩個靶標來提高治療肥胖癥的功效，從而促進胰島素分泌和脂質(zhì)代謝；此外，其可減少胃排空，從而減少食物攝入并導致體重減輕。
有分析師預(yù)計，到 2026 年GIP受體激動劑的銷售額將超越GLP-1受體激動劑。
其他正在開發(fā)中靶向受體的藥物候選物包括安進公司的 AMG-133（maridebart cafraglutide，MariTide），該藥物正處于肥胖癥的Ⅱ 期研究中。其第一階段結(jié)果顯示，最高劑量 12 周后體重減輕達 14.5%。
AMG-133的獨特性體現(xiàn)在其結(jié)構(gòu)，即兩個GLP-1受體激動劑多肽分子連接至一個抗GIP抗體。這與大多數(shù)其他藥物，例如禮來的雙重激動劑Mounjaro不同，AMG-133既是GLP-1受體激動劑也是GIP受體拮抗劑，其作用機制別具一格。人們擔憂，抑制GIP受體可能對糖尿病患者血糖水平產(chǎn)生影響，這也是即將進行的2期臨床試驗研究之一。值得注意的是，AMG-133表現(xiàn)出停藥后反彈不明顯的特點，因此受到了業(yè)內(nèi)廣泛重視。此外，其抗體多肽偶聯(lián)物模式頗具創(chuàng)新性，有望成為“規(guī)則改變者”。
分析師表明，未來的減肥藥發(fā)展將更多地尋求雙受體激動劑和三受體激動劑，“這將成為公司在肥胖領(lǐng)域開發(fā)療法的必由之路”。
dapiglutide是Zealand Pharma 正在開發(fā)的一種雙重激動劑 ，其靶向 GLP-1和 GLP-2受體，其 Ⅱ 期試驗預(yù)計將于今年 6 月下旬公布。
而禮來的retaglutide同時靶向三個受體，即GLP-1受體、GIP受體和Glucagon受體，因此被稱作“3G減肥藥”。它已經(jīng)表現(xiàn)出了非常強勁的減肥數(shù)據(jù)。Ⅱ其數(shù)據(jù)最高劑量48 周平均體重高達 24.2%，可以說retaglutide寄托了更大的期望，預(yù)計將在2027年上市。
小結(jié)
在抑制食欲的基礎(chǔ)上，人們還在持續(xù)研究各類減肥策略。未來，肥胖治療的核心將轉(zhuǎn)向提升能量消耗。實現(xiàn)此目標的一種途徑是嘗試增加“棕色脂肪”的含量，這種脂肪可有助于消耗多余的能量。此開發(fā)思路的挑戰(zhàn)在于，如何僅通過激活相關(guān)的β3－腎上腺素能受體，而非引發(fā)血壓升高的其他β受體來刺激棕色脂肪的生成。
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