近日，阿斯利康在國內藥品臨床試驗登記與信息公示平臺網(wǎng)站上注冊了旗下AZD0901（CMG901）二線(xiàn)或二線(xiàn)以上治療晚期或轉移性胃癌的III期臨床試驗。
AZD0901是一款靶向Claudin18.2的ADC產(chǎn)品。2023年2月，阿斯利康通過(guò)與康諾亞生物/樂(lè )普生物達成一項超11億美元的全球獨家授權協(xié)議，獲得 AZD0901的全球研發(fā)、制造和商業(yè)化權利。
Claudin18.2作為一個(gè)熱門(mén)靶點(diǎn)，僅國內企業(yè)就有近60款涵蓋Claudin18.2靶點(diǎn)的臨床管線(xiàn)產(chǎn)品，藥物形式包括了單抗、雙抗、三抗、CAR-T和ADC等。隨著(zhù)ADC賽道的爆火，業(yè)界再一次對Claudin18.2 ADC產(chǎn)品充滿(mǎn)期待。
Claudin18.2作用機制
Claudins（緊密連接蛋白）是一類(lèi)存在于上皮和內皮緊密連接中的整合素膜蛋白。Claudins蛋白家族共有24個(gè)成員，其中Claudin18是目前研究最為深入的一個(gè)成員，其主要在胃癌組織中高表達。
Claudin18包括Claudin18.1 和 Claudin18.2 兩種亞型。正常情況下，Claudin18.2主要在胃黏膜分化的上皮細胞表面表達。但在惡性腫瘤發(fā)生后，緊密連接蛋白會(huì )遭到破壞，使腫瘤細胞表面的Claudin18.2表位暴露出來(lái)。在70%—80%的胃癌患者和60%的胰腺癌患者的腫瘤細胞表面，都能檢測到Claudin18.2蛋白的存在。
因此對于胃癌和胰腺癌患者來(lái)說(shuō)，Claudin18.2是一個(gè)極為理想的打擊靶點(diǎn)。尤其在胃癌領(lǐng)域，Claudin18.2成為近年繼HER2之后的另一個(gè)明星靶點(diǎn)，被給予厚望。
Claudin18.2 ADC研究進(jìn)展
在Claudin18.2 ADC研究領(lǐng)域，中國藥企是中堅力量。這是因為Claudin18.2的主要市場(chǎng)在胃癌和胰腺癌，這兩個(gè)癌種在海外都屬于小病種，因此未受到海外藥企重視。胃癌在中國屬于大癌種，而且治療手段有限，因此能夠吸引中國藥企的目光。國內除康諾亞/樂(lè )普生物外，禮新醫藥、信達生物、石藥集團等均有布局。
國內II期及以上在研Claudin18.2 ADC（根據公開(kāi)資料整理）
AZD0901（CMG901）由抗Claudin18.2單克隆抗體、可裂解的鏈接體和細胞毒性小分子單甲基澳瑞他汀E（MMAE）組成。在I期臨床試驗中，AZD0901在2.2mg/kg隊列的客觀(guān)緩解率（ORR）為42%，93例Claudin18.2陽(yáng)性胃及胃食管結合部腺癌患者中，中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）為4.76個(gè)月。
此次阿斯利康啟動(dòng)的是一項多中心、開(kāi)放性、申辦方盲態(tài)、隨機III期研究，旨在表達Claudin 18.2的晚期或轉移性胃及胃食管結合部腺癌的成人受試者中比較AZD0901單藥與研究者選擇的方案作為二線(xiàn)或二線(xiàn)以上治療。該研究擬在國際范圍內入組625名受試者，中國入組200名受試者。
禮新醫藥的Claudin18.2ADC藥物L(fēng)M-302于今年3月11日進(jìn)入III期臨床階段。LM-302由Claudin18.2特異性抗體、可裂解連接子以及MMAE組成。在臨床前研究中，LM-302已顯示出良好的安全性及體內外活性，尤其在Claudin18.2低表達的腫瘤模型中顯示出超過(guò)對照抗體的良好藥效。
2022年5月4日，禮新醫藥授權Turning Point Therapeutics （已被BMS收購）LM-302在全球除大中華區與韓國以外國家及地區的獨家開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權益。根據協(xié)議，Turning Point未來(lái)將支付禮新醫藥總金額超過(guò)10億美元。
目前，LM-302處于治療Claudin18.2陽(yáng)性晚期消化道腫瘤的III期臨床階段。
IBI343是信達生物研發(fā)的一款Claudin 18.2 ADC。在臨床前試驗中，IBI343在Claudin 18.2低表達和高表達的荷瘤藥理學(xué)模型中均展現出了良好抗腫瘤活性，同時(shí)在臨床前模型中整體安全性可控。
今年2月5日，信達生物啟動(dòng)了IBI343單藥治療既往接受過(guò)治療的Claudin 18.2陽(yáng)性胃或胃食管交界處腺癌患者的III期G-HOPE-001研究，試驗擬納入450名患者。
針對Claudin 18.2靶點(diǎn)，目前國內外競爭已經(jīng)十分激烈。國內在研企業(yè)就有約119款涵蓋Claudin 18.2靶點(diǎn)的臨床管線(xiàn)產(chǎn)品，藥物形式多樣。其中ADC產(chǎn)品的項目約16個(gè)，以上三款產(chǎn)品進(jìn)展較為靠前，已進(jìn)入III期臨床階段，其余均在I/II期階段。未來(lái)哪款產(chǎn)品最 先脫穎而出，時(shí)間會(huì )給出答案。
參考來(lái)源：
1.Evaluation and reflection on claudin 18.2 targeting therapy in advanced gastric cancer. Chin J Cancer Res. 2020 Apr;32(2):263-270
2.https://www.lanovamedicines.com/
3.clinicaltrials.gov
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