2024年2月22日，F(xiàn)DA批準了Allecra Therapeutics的抗生素復方頭孢吡肟/恩美唑巴坦（Cefepime/Enmetazobactam，商品名：Exblifep）的上市申請，獲批適應癥為治療由大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、奇異變形桿菌和陰溝腸桿菌復合體引起的18歲及以復雜性尿路感染（cUTI），包括腎盂腎炎。
關鍵3期臨床試驗ALLIUM研究
支持其獲批的關鍵3期臨床試驗ALLIUM研究（試驗編號：AT-301，登記號NCT03687255）是一項評估者單盲、哌拉西林/他唑巴坦主動對照、非劣效研究。受試者隨機分為2組，分別接受頭孢吡肟2g/恩美唑巴坦0.5g或哌拉西林4g/他唑巴坦0.5g，靜脈輸注2h，每8小時給藥一次，療程7天（若并發(fā)菌血癥，則最多14天），且不允許轉換為口服制劑。
有效性分析人群為mMITT人群，定義為接受任一試驗藥物的隨機化人群，且尿培養(yǎng)基線至少一種G-病原體≥10^5CFU/ml或尿液和血壓中的病原體對頭孢吡肟恩美唑巴坦和哌拉西林他唑巴坦不耐藥（MIC≤8/8μg/ml或MIC≤64/4μg/ml）。
主要終點為治療結束后7天（test of cure）臨床治愈和微生物學響應的復合終點，其中，臨床治愈定義為篩查時基線的cUTI和腎盂腎炎的癥狀和體征完全消退（無新的尿路癥狀或新的惡化）；微生物學響應定義為尿培養(yǎng)的基線定量的G-病原體降低至<10^3CFU/ml且鑒定為尿路病原體的G-病原體在血培養(yǎng)中陰性。主要終點的非劣效界值為95%置信區(qū)間下限>-10%；若達到非劣，則進行優(yōu)效性評估且無需I類錯誤校正；若95%置信區(qū)間下限>0，則達到優(yōu)效。
結果顯示，頭孢吡肟/恩美唑巴坦和哌拉西林/他唑巴坦總體成功率的復合終點分別為79.1% vs 58.1%，治療差值為21.2%，95%CI下限為14.3%>0，達到了優(yōu)效性標準；但兩組臨床治愈率無差異。
資料來源：EXBLIFEP FDA label
復雜性尿路感染（cUTI）可能與腎盂腎炎相關，通常需要住院治療。此類患者治療選擇較為有限：
1）哌拉西林/他唑巴坦可作為cUTI經驗性治療，但并非cUTI或其他產ESBL陰溝腸桿菌復合體引起的嚴重感染的優(yōu)選療法；
2）碳青霉烯類抗生素雖然有效，但會導致耐碳青霉烯類菌株檢出率上升。因此，需要更多非碳青霉烯類抗生素治療手段。現(xiàn)有非碳青霉烯類抗生素有頭孢他啶/阿維巴坦（Ceftazidime/Avibactam）、頭孢洛扎/他唑巴坦（Ceftolozane/Tazobactam）和頭孢地爾（Cefiderocol）。
頭孢吡肟/恩美唑巴坦的優(yōu)勢在于對產ESBL的G-敏感菌株有效，對不同產ESBL菌株的MIC90在0.06~1μg/ml之間。頭孢吡肟易受A類ESBL酶、A類和B類碳青霉烯酶水解，但對C類AmpC酶和D類OXA-48 β-內酰胺酶穩(wěn)定；而恩美唑巴坦由他唑巴坦結構改造而來，對A類、C類、D類β-內酰胺酶均有抑制活性，可保護頭孢吡肟不被ESBL酶水解失效。據(jù)美國CDC報告，2017年住院病人中有19.74萬人感染了產ESBL的陰溝腸桿菌復合體，導致了約9100人死亡。然而，頭孢吡肟/恩美唑巴坦也有劣勢：首先，連續(xù)靜脈輸注7天并非臨床常見做法；其次，ALLIUM研究中ESBL基因型檢出率僅20.9%，表明無需聯(lián)合使用β-內酰胺酶抑制劑。
在FDA獲批后不久，2024年3月21日，EMA也批準了頭孢吡肟/恩美唑巴坦用于以下人群：
1）治療成人cUTI，包括腎盂腎炎；
2）治療成人醫(yī)院獲得性肺炎（HAP），包括呼吸機相關肺炎（VAP）；
3）治療上述感染相關的或疑似相關的菌血癥。
然而，Allecra Therapeutics并未進行過頭孢吡肟/恩美唑巴坦治療HAP/VAP的3期試驗，為何EMA一口氣批準了3個適應癥？
事實上，Allecra Therapeutics僅完成了6項臨床研究。
參考資料：Exblifep EMA Assessment Report
其中2項試驗與申請適應癥關系較大：
1）AT-301研究提供了有效性和安全性數(shù)據(jù)、患者PK數(shù)據(jù)以更新PopPK模型進行達標概率分析；
2）AT103研究提供了恩美唑巴坦在ELF的PK數(shù)據(jù)以支持治療肺部感染。
而EMA曾指出：新的酶抑制劑與已獲批的β-內酰胺抗抗生素組復方，可基于臨床有效性，PK-PD合理性，志愿者中ELF中足夠的藥物分布來批準肺炎適應癥。
但需要注意的是，獲批劑量下的β-內酰胺類抗生素聯(lián)合一個新的β內酰胺酶抑制劑的3期試驗可能無法提供β-內酰胺酶抑制劑的單獨有效性數(shù)據(jù)，因為沒有嚴格要求此類試驗限于對β-內酰胺類抗生素耐藥、而對β-內酰胺類+β內酰胺酶抑制劑組合敏感的病原體引起的感染，因此，包含非臨床PK/PD分析以及患者PK數(shù)據(jù)在內的PK/PD分析通常將作為支持β-內酰酶抑制劑的劑量確定的關鍵。
那么，恩美唑巴坦的劑量又是如何確定的?
1-非臨床PK/PD分析
頭孢吡肟是時間依賴性抗生素，PD指標為%fT>MIC（未結合藥物濃度超過感染病原體的最小抑菌濃度的時間百分比）。文獻報道60%fT>MIC與頭孢菌素類最大殺菌效果相關，68%fT>MIC與G-菌血流感染最 佳生存機率相關，因此這2個PD靶值將用于達標概率分析。
①小鼠中空纖維感染模型：恩美唑巴坦保留頭孢吡肟對ESBL陰溝腸桿菌復合體抗菌活性、抑制耐藥的閾濃度（CT）是2μg/ml；
參考資料：Exblifep EMA Assessment Report
②中性細胞減少的小鼠大腿ESBL陰溝腸桿菌復合體感染模型：恩美唑巴坦可使9種頭孢吡肟耐藥的產ESBL的肺炎克雷伯菌的細菌負荷降低一個對數(shù)單位的合適PD靶值為16%fT>2μg/ml，但由于不同菌株間變異度高，保守起見選取75分位PD靶值45%fT>2μg/ml；
參考資料：Exblifep EMA Assessment Report
③使用來自1期健康人+2期cUTI患者+3期cUTI患者的PopPK模型進行蒙卡洛模擬，結果顯示中性細胞減少的小鼠大腿感染模型中非臨床PD靶值45%fT>2μg/ml的達標概率很高。
圖片參考資料：Exblifep EMA Assessment Report
2-PopPK分析
①利用AT-103試驗數(shù)據(jù)建立血漿和ELF的PopPK模型，參數(shù)如下：
參考資料：Exblifep EMA Assessment Report
②確定頭孢吡肟和恩美唑巴坦的ELF/血漿比值，結果顯示頭孢吡肟和恩美唑巴坦以相似的方式滲透健康人肺部，ELF/血漿分布系數(shù)均在45%以上。
參考資料：Exblifep EMA Assessment Report
3-進行ELF達標概率分析
用3期cUTI患者數(shù)據(jù)更新的PopPK模型，健康人頭孢吡肟和恩美唑巴坦的ELF/血漿生物分布，以及小鼠大腿感染模型的PD靶值進行模擬，結果顯示2h靜脈輸注的暴露量不足以最大化藥物對肺部感染的療效，而4h靜脈輸注可使不同程度腎功能分組（除外腎清除增加、腎功能嚴重不足需要透析）的人群的達標概率>90%。因此，建議治療HAP/VAP，靜脈輸注時間由2h延長至4h。
參考資料：Exblifep EMA Assessment Report
備注：紅框內顯示靜脈輸注由2h變?yōu)?h后，達標概率提升的分組。
總結
頭孢吡肟/恩美唑巴坦通過3期臨床證明了對cUTI患者的有效性；通過非臨床PK-PD分析確立了恩美唑巴坦的PD靶值是45%fT>2μg/ml+PopPK建模進行PTA確定了復方中恩美唑巴坦劑量選擇的合理性；通過健康人ELF和血漿藥物濃度試驗確定了頭孢吡肟和恩美唑巴坦的ELF/血漿分布系數(shù)，利用非臨床PD靶值+ELF PopPK更新模型再次進行PTA豁免了HAP/VAP的3期臨床試驗。
參考資料：Exblifep EMA Assessment Report
其實，上述基于“cUTI有效性數(shù)據(jù)+PK-PD分析+ELF藥物分布”豁免HAP/VAP驗證性臨床的策略早有先例：EMA曾基于cUTI 3期數(shù)據(jù)+小型開放標簽HAP/VAP試驗獲批了美羅培南/法硼巴坦治療HAP/VAP；頭孢他啶/阿維巴坦治療HAP/VAP獲批先于完成HAP/VAP 3期試驗之前。不過，頭孢吡肟/恩美唑巴坦完全豁免了在HAP/VAP患者中進行臨床試驗，可供借鑒。
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