藥品短缺其實(shí)并不是一件罕見的事情，但各個(gè)國(guó)家和地區(qū)藥品短缺的原因也都各不相同，尤其是在全球醫(yī)藥市場(chǎng)供應(yīng)最完善同時(shí)也是最復(fù)雜的美國(guó)市場(chǎng)，其藥品短缺問(wèn)題一直存在，但在今年美國(guó)藥品短缺問(wèn)題已達(dá)歷史新高，根據(jù)美國(guó)衛(wèi)生系統(tǒng)藥師協(xié)會(huì)（ASHP）收集的數(shù)據(jù)，截至2024年第一季度，目前的藥物短缺總數(shù)超過(guò)了2014年創(chuàng)下的320種藥物短缺的歷史記錄，也是自2001年ASHP開始追蹤藥物短缺以來(lái)的最高記錄。

圖1：美國(guó)市場(chǎng)短缺藥物數(shù)量十年變化趨勢(shì)（來(lái)自ASHP）

       目前在美國(guó)，藥物短缺現(xiàn)象已經(jīng)橫跨多個(gè)治療領(lǐng)域，從急救注射劑到糖尿病治療藥物等，ASHP首席執(zhí)行官Paul Abramowitz在一份聲明中表示，幾乎所有類別的藥物都面臨著容易出現(xiàn)短缺的情況。一些最為令人擔(dān)憂的短缺涉及非專利無(wú)菌注射藥物，包括癌癥化療藥物以及存放在醫(yī)院急救車和手術(shù)區(qū)的急救藥物，目前注射劑占所有短缺藥物的50%左右，是藥物短缺的重災(zāi)區(qū)。

       造成美國(guó)目前藥物短缺的窘境的原因眾多，既有以原輔包、制劑生產(chǎn)或產(chǎn)能不足等問(wèn)題導(dǎo)致的制造供應(yīng)問(wèn)題，又有一些工廠由于不符合監(jiān)管GMP要求導(dǎo)致工廠關(guān)閉或整改的監(jiān)管性問(wèn)題，也有由于藥物產(chǎn)品市場(chǎng)價(jià)格以及所得利潤(rùn)過(guò)低供應(yīng)商停止生產(chǎn)的市場(chǎng)性問(wèn)題，當(dāng)然也有以FDA、DEA（美國(guó)緝毒局）甚至是國(guó)會(huì)等各部門的內(nèi)部博弈問(wèn)題，眾多復(fù)雜的原因交織在一塊，造成了目前美國(guó)藥物短缺現(xiàn)象嚴(yán)重的現(xiàn)象。

       01 何以至此

       一邊是以司美格魯肽們?yōu)榇淼腉LP-1們供不應(yīng)求，禮來(lái)和諾和諾德不斷加碼擴(kuò)建產(chǎn)能來(lái)解決短缺問(wèn)題，一邊是以沙丁胺醇為代表的仿制藥，即使是數(shù)百萬(wàn)患有哮喘和慢性阻塞性肺病的美國(guó)患者的關(guān)鍵藥物，但依舊處在無(wú)人生產(chǎn)的窘境之下，兩相對(duì)比，也反映出了仿制藥處于無(wú)利可圖的尷尬境遇中。

       美國(guó)仿制藥的供應(yīng)鏈以及價(jià)值鏈極其復(fù)雜，涉及到眾多參與者，仿制藥需要經(jīng)過(guò)龐大的跨國(guó)供應(yīng)鏈和復(fù)雜的生產(chǎn)、分銷和采購(gòu)模式才能最終到達(dá)病人手中。而在高度市場(chǎng)化競(jìng)爭(zhēng)的美國(guó)市場(chǎng)，眾多仿制藥的低利潤(rùn)導(dǎo)致了供應(yīng)鏈的不穩(wěn)定性，從而增加了藥物短缺的風(fēng)險(xiǎn)，仿制藥供應(yīng)鏈上的每一環(huán)--包括生產(chǎn)商、中間商和醫(yī)療保健組織，都很難做到獨(dú)善其身。

圖2：美國(guó)仿制藥供應(yīng)鏈（來(lái)自參考資料4）

       藥物終究也還是一款商品，熙熙攘攘皆為利往，目前由于眾多仿制藥的低銷量以及不可預(yù)測(cè)的銷量、價(jià)格和利潤(rùn)，這大大降低了生產(chǎn)商對(duì)于仿制藥投入的積極性，即使已經(jīng)獲批上市，商業(yè)化后高昂的廠房設(shè)備以及法規(guī)維護(hù)成本，也讓生產(chǎn)商們望而卻步，與其和其他競(jìng)爭(zhēng)廠家們卷價(jià)格賠錢賺吆喝，還不如來(lái)個(gè)了斷及時(shí)放棄生產(chǎn)。

       與此同時(shí)，對(duì)于美國(guó)國(guó)內(nèi)流通的仿制藥而言，不管是上游的起始物料、中間體還是原料藥，還是終端的制劑均需要依賴于本土以外的國(guó)家，尤其是印度和中國(guó)，這也造成了美國(guó)仿制藥也容易受到國(guó)際經(jīng)濟(jì)以及地緣政治的影響，這也在一定程度會(huì)影響到仿制藥供應(yīng)。

       此外，美國(guó)仿制藥依托集團(tuán)采購(gòu)組織(Group Purchasing Organization，GPO) 和藥品福利管理(Pharmacy Benefit Management，PBM) 實(shí)現(xiàn)了以量換價(jià)。GPO主要針對(duì)各類醫(yī)療機(jī)構(gòu)的用藥，通過(guò)整合醫(yī)療機(jī)構(gòu)的用藥需求進(jìn)行議價(jià)，將院內(nèi)仿制藥價(jià)格控制在相對(duì)合理低廉的水平。PBM則通過(guò)設(shè)置處方集對(duì)處方進(jìn)行審核來(lái)影響藥品用量，進(jìn)而代表支付方與藥企談判，2016年美國(guó)70%的處方由 PBM處理。GPO和PBM通過(guò)整合需方需求，充分議價(jià)擠壓仿制藥價(jià)格水分，使美國(guó)的仿制藥價(jià)格維持在一個(gè)較低水平并且呈現(xiàn)不斷下降的趨勢(shì)。

       三大GPO (Vizient、Premier和HealthTrust）控制著美國(guó)約2500億美元的醫(yī)療采購(gòu)，約占整個(gè)市場(chǎng)的90%，這也導(dǎo)致了如果仿制藥生產(chǎn)商不能從三巨頭那里贏得其低利潤(rùn)產(chǎn)品的唯一來(lái)源合同之一，他們就沒有辦法進(jìn)入醫(yī)院，進(jìn)而陷入惡性循環(huán)。即使進(jìn)入醫(yī)院，也有可能面臨著后期因價(jià)格過(guò)低無(wú)法進(jìn)行生產(chǎn)，醫(yī)院又沒有備選供應(yīng)商，從而導(dǎo)致斷供短缺。

       FDA作為全球藥品審評(píng)的最高殿堂，對(duì)于藥品的監(jiān)管自然也是嚴(yán)之又嚴(yán)，仿制藥生產(chǎn)需要符合cGMP是必須要遵守的，但打造符合cGMP的生產(chǎn)體系的投入是巨大的，而生產(chǎn)商有可能通過(guò)盡量減少對(duì)提升產(chǎn)品質(zhì)量的投入來(lái)降低成本，最終導(dǎo)致質(zhì)量問(wèn)題被FDA抓包，進(jìn)而引發(fā)供應(yīng)中斷和短缺，也是理所當(dāng)然的。

       02 何以解決

       根據(jù)4月份美國(guó)健康與社會(huì)服務(wù)部（HHS）發(fā)布的一份白皮書，其目前采取一系列措施來(lái)增強(qiáng)市場(chǎng)韌性與冗余性，包括支持關(guān)鍵成分和藥物的生產(chǎn)，至今已投資5億美元用于支持API的生產(chǎn)，并且正在研究如何推動(dòng)基本藥物及其關(guān)鍵成分在美生產(chǎn)。同時(shí)，HHS還在制定相關(guān)政策，考慮通過(guò)醫(yī)保支付的方式，由醫(yī)院建立藥品緩沖庫(kù)存，提升短缺藥品的供應(yīng)穩(wěn)定性。

       FDA對(duì)藥品短缺問(wèn)題的應(yīng)對(duì)則更多側(cè)重于從各種來(lái)源獲取信息，以確定短缺是否存在或可能出現(xiàn)，并據(jù)此來(lái)制定、實(shí)施相關(guān)計(jì)劃，幫助減輕或防止短缺帶來(lái)的影響。同時(shí)FDA也在制定一個(gè)質(zhì)量管理成熟度評(píng)估體系，該體系將建立指標(biāo)，用于評(píng)估生產(chǎn)商為提升供應(yīng)穩(wěn)定性采取的各項(xiàng)管理措施，可為采購(gòu)商、供應(yīng)商和消費(fèi)者提供采購(gòu)決策依據(jù)。

       與此同時(shí)，為了進(jìn)一步提高透明度，F(xiàn)DA創(chuàng)建了一個(gè)網(wǎng)頁(yè)，匯編了各種FDA檢查相關(guān)數(shù)據(jù)，包括FDA檢查、合規(guī)、召回和進(jìn)口行動(dòng)的詳細(xì)信息，該網(wǎng)頁(yè)同時(shí)也會(huì)公布FDA警告信，向公眾提供了FDA檢查的概述和檢查結(jié)果的合規(guī)性審查，包括在哪里找到檢查分類信息和行動(dòng)，以便生產(chǎn)商們可以更好地了解FDA的質(zhì)量監(jiān)督過(guò)程。

圖3：FDA網(wǎng)頁(yè)截圖（https://www.fda.gov/drugs/guidance-compliance-regulatory-information/pharmaceutical-inspections-and-compliance）

       政府直接進(jìn)行干預(yù)也是必不可少的，有藥企高管發(fā)文倡議，政府應(yīng)該通過(guò)稅收政策激勵(lì)現(xiàn)有企業(yè)進(jìn)行生產(chǎn)，而不是重新建設(shè)新的生產(chǎn)場(chǎng)地，應(yīng)該加強(qiáng)利用現(xiàn)有的國(guó)內(nèi)產(chǎn)能；并且還應(yīng)該在監(jiān)管方面提供一定的靈活性。

       03 把握機(jī)遇

       美國(guó)藥物短缺對(duì)國(guó)內(nèi)藥企而言是機(jī)會(huì)嗎，筆者認(rèn)為機(jī)會(huì)當(dāng)然是存在的，但也不必過(guò)度夸大。

       眾所周知，在2023年3月，由于抗癌藥物順鉑的嚴(yán)重短缺，F(xiàn)DA甚至曾經(jīng)向中國(guó)藥企齊魯制藥開放窗口，齊魯制藥的順鉑注射液被FDA緊急批準(zhǔn)出口美國(guó)，而背后的原因，是去年11月FDA檢查出順鉑注射液主要生產(chǎn)商--一家印度生產(chǎn)企業(yè)存在嚴(yán)重質(zhì)量問(wèn)題，被FDA予以進(jìn)口禁令處理，造就了齊魯制藥的順鉑注射液順理成章的打開美國(guó)市場(chǎng)。

       這又回到了老生常談的話題，那便是中國(guó)仿制藥企同印度仿制藥企的競(jìng)爭(zhēng)，盡管美國(guó)仿制藥的競(jìng)爭(zhēng)也很激烈，但美國(guó)市場(chǎng)的藥價(jià)仍然明顯高于全球平均水平。相比之下，加拿大、法國(guó)、德國(guó)和意大利的仿制藥價(jià)格大約只有美國(guó)的60%，而日本的仿制藥價(jià)格更是只有美國(guó)的40%。這意味著，如果想成為靠仿制藥在全球范圍內(nèi)賺取利潤(rùn)，美國(guó)市場(chǎng)是必須要啃下的硬骨頭，而目前在美國(guó)仿制藥市場(chǎng)，仍然沒有聽到太多來(lái)自中國(guó)的聲音。

       以2023年?duì)I收額計(jì)算，Teva以158.46億美元的營(yíng)收，成為全球最大的跨國(guó)仿制藥公司。在全球營(yíng)收前十的跨國(guó)仿制藥公司中，有半數(shù)來(lái)自于印度，目前來(lái)說(shuō)兩方的國(guó)際化差距是巨大的，但隨著2016年以來(lái)，中國(guó)仿制藥加快出海步伐，獲批數(shù)量大幅增加，不斷獲得國(guó)際主流市場(chǎng)認(rèn)可。據(jù)中國(guó)醫(yī)藥企業(yè)管理協(xié)會(huì)發(fā)布的《中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)經(jīng)濟(jì)運(yùn)行報(bào)告》，2019年、2020年、2022年，我國(guó)藥企獲得的ANDA批文數(shù)分別為86個(gè)、96個(gè)、73個(gè)。另外，2023年上半年，ANDA批文數(shù)為34個(gè)。中國(guó)仿制藥出海數(shù)量增加，國(guó)際市場(chǎng)對(duì)其質(zhì)量認(rèn)可度增強(qiáng)。同時(shí)，雖然中國(guó)仿制藥在美國(guó)市場(chǎng)的份額相對(duì)較小，但近年來(lái)已在逐漸增長(zhǎng)，未來(lái)仍有較大放量空間。

       目前以華海、恒瑞、人福等為代表的藥企已經(jīng)在美國(guó)市場(chǎng)取得了一些優(yōu)異成績(jī)，以華海為例，根據(jù)其年報(bào)數(shù)據(jù)顯示，2023 年，華海獲批 ANDA 文號(hào) 8 個(gè)，目前已經(jīng)在美國(guó)市場(chǎng)的獲得批準(zhǔn)ANDA數(shù)量也已經(jīng)超過(guò)了90個(gè)，據(jù)美國(guó) IQVIA 統(tǒng)計(jì)，華海美國(guó)市場(chǎng)銷售的被納入統(tǒng)計(jì)的 58 個(gè)產(chǎn)品中，有 32 個(gè)產(chǎn)品的市場(chǎng)份額占有率位居前三，其中 14個(gè)產(chǎn)品市場(chǎng)份額占有率位居第一，2023 年華海美國(guó)制劑業(yè)務(wù)實(shí)現(xiàn)銷售收入較上年同期增長(zhǎng) 50.36%，這也是華海厚積薄發(fā)所取得的不易成績(jī)，值得所有想要走全球化道路的國(guó)內(nèi)藥企學(xué)習(xí)，而如何利用信息資源，在機(jī)會(huì)來(lái)臨前把握住，也是所有國(guó)內(nèi)藥企需要思考的。

       參考資料：

       1. Drug Shortages Statistics，from https://www.ashp.org/；

       2. Drug Shortages in the U.S. 2023，from IQVIA；

       3. As drug shortages reach record highs, regulators float next steps，from pharmavoice；

       4. White Paper: Policy Considerations to Prevent Drug Shortages and Mitigate Supply Chain Vulnerabilities in the United States，U.S Department of Health and Human Services；

       5. 錦緞：中國(guó)仿制藥為何打不進(jìn)美國(guó)市場(chǎng)？