由于結構決定功能，因此本文將介紹抗體的作用機制，另外，與傳統(tǒng)的小分子化學藥物相比，淺析以單抗分子為代表的現(xiàn)代抗體藥物的優(yōu)缺點。
01
抗體的作用機制
圖1 單克隆抗體的結構和功能
（來源：Structure and function of monoclonal antibodies - Bing images）
抗體由抗原結合域（Fab）和結晶區(qū)域（Fc）組成，F(xiàn)ab的作用機制是識別抗原，F(xiàn)c的作用機制是發(fā)揮效應功能。
1.1
抗體Fab區(qū)用來識別抗原
1識別游離的靶點
游離于血液循環(huán)中的細胞因子、促血管生成因子、生物毒素等都可以作為單抗作用的靶點。這些游離的靶點蛋白因子需要通過與受體結合，傳導信號進入細胞，才能起到調控細胞的功能。
如果抗體把這些蛋白因子當成抗原，與之結合，這些蛋白因子就無法與受體結合傳導信號進入細胞，也就因此喪失了生物學功能。
常見的針對游離靶點的抗體有血管內皮 生長因子（VEGF）抗體，腫瘤壞死因子（TNF）抗體，炭疽毒素中和抗體等。
2識別細胞表面受體
一些靶點抗原表達在細胞表面，具有細胞激活、生長或遷移等特定的功能。
對于表達在細胞表面的靶點，根據(jù)Fab活性，可以分為結合、拮抗和激活三種結合方式：
結合型抗體只結合靶蛋白進行標記而不影響其功能，讓Fc產(chǎn)生效應功能或通過搭載毒素來殺滅靶細胞；
拮抗性抗體會封阻受體上與配體相互作用的表位，阻止其與配體結合，使其喪失功能；
激活型抗體能則能夠模擬配體的功能，識別結合靶受體并傳導信號至細胞內部。
1.2
抗體Fc區(qū)發(fā)揮ADCC、ADCP、CDC等效應功能
1ADCC
ADCC，抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用（Antibody-Dependent Cell-mediated Cytotoxicity ），是指抗體的Fab區(qū)結合病毒感染的細胞或腫瘤細胞的抗原表位，F(xiàn)c段與殺傷細胞（NK細胞、巨噬細胞、中性粒細胞等）表面的FcR結合，介導殺傷細胞直接殺傷靶細胞。
圖2 ADCC示意圖
(來源：藥研網(wǎng))
2ADCP
ADCP，抗體依賴的細胞介導的吞噬作用（Antibody-Dependent Cellular Phagocytosis），是指抗體的Fab區(qū)結合病毒感染的細胞或腫瘤細胞的抗原表位，F(xiàn)c段與單核細胞、巨噬細胞、嗜中性粒細胞和樹突細胞表達的FcγRIIa（CD32a）、FcγRI（CD64）和FcγRIIIa（CD16a）結合，介導吞噬細胞來吞噬疾病細胞。
圖3 ADCP示意圖
(來源：藥研網(wǎng))
3CDC
CDC，補體依賴的細胞毒性作用（Complement Dependent Cytotoxicity），是指抗體的Fab區(qū)結合病毒感染的細胞或腫瘤細胞的抗原表位，F(xiàn)c段與血清補體分子（存在于血清與組織液中一組不耐熱的，經(jīng)活化后具有酶活性的蛋白質）C1q結合，激活補體經(jīng)典途徑，形成膜攻擊復合物（MAC）造成細胞膜溶解，對靶細胞發(fā)揮裂解效應。
由于激活補體不僅需要靶細胞表面表達較高密度的抗原，也需要抗體分子的高特異靶向性，才能結合多個C1q并且有效激活補體。且位于細胞表面或者一些游離的補體抑制劑能夠有效阻斷補體級聯(lián)反應，因此許多IgG1的抗體只具有非常弱的作用。
圖4 Fc區(qū)三種效應功能的作用方式
(來源：肽研社)
ADCC/ADCP/CDC是現(xiàn)在許多暢銷的抗體藥發(fā)揮腫瘤殺傷的重要機制，被用來檢測和評定抗體的功效。人們根據(jù)抗體的這些作用機制，研制出了識別不同分子靶點的單克隆抗體，用來治療疾病。
02
抗體藥物的優(yōu)缺點
抗體藥物是一種重要的生物制劑，用于治療多種疾病，如腫瘤、自身免疫性疾病等。
現(xiàn)代抗體藥物的基礎是具有疾病治療或預防作用的單克隆抗體或其衍生物。以單抗為基本結構骨架，又可衍生出雙／多特異性抗體、抗體偶聯(lián)物和Fc 融合蛋白等大分子藥物。
近年來從羊駝、駱駝和鯊魚中發(fā)現(xiàn)的單域抗體（納米抗體），也成為抗體藥物研發(fā)的熱點。
2.1
抗體藥物的優(yōu)點
以單抗分子為代表的現(xiàn)代抗體藥物與傳統(tǒng)的小分子化學藥物相比，具有明顯的優(yōu)越性。
①好的抗體藥物的專一性和安全性極高，很少產(chǎn)生脫靶毒性，所以它們在臨床上的成功率明顯高于化學藥物。
在美國，約有 25%~30％的大分子藥物在進入臨床試驗階段以后，最終被批準上市；而化學藥物的相應成功率只有7%~10%。
②抗體藥物的半衰期較長，從幾天到幾十天不等。相較于多數(shù)只能在體內存在數(shù)小時的小分子藥物，抗體藥物可大大減少患者的用藥頻次。
③抗體藥物受藥物專利過期的影響要明顯小于小分子藥物。這是因為抗體藥物無法精確仿制，只能做生物類似藥，由于生物類似藥的研發(fā)難度和研發(fā)成本顯著高于化學仿制藥，這嚴重地限制了生物類似藥的商業(yè)回報。
④在抗體藥物的研發(fā)過程中，科學家可以直接對可能致病的靶分子進行定向研發(fā)，而不需要對龐大的化合物文庫進行海量篩選，分子改造的工作量也遠遠小于化學藥物開發(fā)過程中的經(jīng)典的結構和活性關系研究。
2.2
抗體藥物的缺點
與小分子化學藥物相比，抗體藥物也存在不足之處。
①抗體藥物尚無法有效地進入細胞內部，因此，目前只能針對分泌型和細胞膜表面抗原，而無法有效地調節(jié)細胞內激酶和轉錄因子的活性。
②普通抗體藥物難以穿越血腦屏障，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的分布往往只有血漿濃度的 1/300 甚至更低。
③抗體藥物本身屬于蛋白質抗原，易引起人體抗藥物免疫反應，導致藥效消失。
④這類藥在體內的半衰期長，一旦發(fā)生毒副作用的話，難以進行補救。
⑤抗體藥在室溫下不如化學藥穩(wěn)定，大多需要冷藏。
⑥抗體藥多需要皮下或靜脈注射給藥，不如口服藥方便。
⑦抗體藥物生產(chǎn)設備投資大，單位生產(chǎn)成本明顯高于化學藥物。
本期小結
抗體由抗原結合域（Fab）和結晶區(qū)域（Fc）組成。抗體的Fab區(qū)用來識別抗原，包括游離的靶點和細胞表面受體，而Fc區(qū)通過結合各種FcγRs，發(fā)揮ADCC、ADCP、CDC等效應功能發(fā)揮效應功能。
以單抗分子為代表的現(xiàn)代抗體藥物與傳統(tǒng)的小分子化學藥物相比，具有改造分子工作量較小、抗體藥物的半衰期較長等優(yōu)點，同時，抗體藥物也存在不足之處，例如易引起人體抗藥物免疫反應、抗體藥多需要皮下或靜脈注射給藥，不如口服藥方便等。
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