結(jié)構(gòu)生物學是生物學的核心領(lǐng)域之一，其核心任務(wù)是揭示生物分子的三維結(jié)構(gòu)，這對于理解其功能和行為至關(guān)重要。
傳統(tǒng)的結(jié)構(gòu)測定方法，如X射線晶體學和核磁共振（NMR）技術(shù)，雖然強大，但費時且成本高昂。隨著計算能力的提高和算法的進步，計算結(jié)構(gòu)預(yù)測（CSP）已成為一個重要的補充手段。
不過，谷歌AlphaFold3模型問世，或許標志著CSP領(lǐng)域達到了一個新的高度。日前，Nature上發(fā)表的關(guān)于AlphaFold3模型的介紹，為我們揭示了這一點。
之前的AlphaFold 模型于 2020 年發(fā)布，其預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的能力讓研究界感到驚訝，但研究人員一直在呼吁該工具能夠處理的不僅僅是蛋白質(zhì)?，F(xiàn)在，AlphaFold 3，可以預(yù)測DNA、RNA和配體等分子的結(jié)構(gòu)，這對藥物發(fā)現(xiàn)至關(guān)重要。
并且，在部分領(lǐng)域，AlphaFold 3預(yù)測精準度較高。對于蛋白質(zhì)與其他分子類型的相互作用，與現(xiàn)有的預(yù)測方法相比，我們看到至少提高了50%，對于一些重要的相互作用類別，我們的預(yù)測精度提高了一倍。
DeepMind聯(lián)創(chuàng)兼CEO哈撒比斯表示，AlphaFold 3是人類了解生物學動態(tài)系統(tǒng)歷史性的第一步。
那么，AlphaFold 3能否攪局AI制藥呢？
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AlphaFold3的進擊
AlphaFold3是DeepMind公司繼AlphaFold2之后的又一力作，它不僅繼承了前代模型的優(yōu)勢，還通過一系列創(chuàng)新性的架構(gòu)改進，極大地提高了預(yù)測的準確性和泛化能力。
總體而言，AlphaFold3在多個方面展現(xiàn)了其卓越的性能。
首先，是在蛋白質(zhì)-配體相互作用，在與配體結(jié)合的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測上，AlphaFold3的準確性遠超現(xiàn)有的對接工具。
蛋白質(zhì)與小分子配體的相互作用是藥物作用機制的核心。AlphaFold3通過其先進的深度學習算法，能夠精確預(yù)測蛋白質(zhì)與配體結(jié)合的三維結(jié)構(gòu)，這對于理解藥物如何與其靶點相互作用至關(guān)重要。
根據(jù)介紹，AlphaFold3的預(yù)測結(jié)果可以與實驗數(shù)據(jù)相媲美，為藥物設(shè)計提供了高分辨率的結(jié)合位點圖像。這對于新藥開發(fā)還是現(xiàn)有藥物優(yōu)化，都能提供顯而易見的幫助。
新藥開發(fā)方面，可以通過AlphaFold3預(yù)測的蛋白質(zhì)-配體結(jié)構(gòu)，研究人員可以更有效地篩選和設(shè)計新藥候選物，加速藥物發(fā)現(xiàn)流程。
現(xiàn)有藥物優(yōu)化翻一面，該工具還可以用于優(yōu)化現(xiàn)有藥物，通過改進其與靶蛋白的結(jié)合模式來增強療效或減少副作用。
其次，是蛋白質(zhì)-核酸相互作用。蛋白質(zhì)與核酸的相互作用在調(diào)控基因表達和遺傳信息傳遞中扮演著關(guān)鍵角色。
在蛋白質(zhì)與核酸復合物的結(jié)構(gòu)預(yù)測上，AlphaFold3的準確性也顯著優(yōu)于專門的核酸預(yù)測工具。AlphaFold3在這一領(lǐng)域的應(yīng)用，為理解復雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)提供了新的視角。
例如，在基因調(diào)控機制方面，AlphaFold3能夠揭示轉(zhuǎn)錄因子與DNA或RNA的結(jié)合細節(jié)，有助于理解細胞如何調(diào)控基因表達。
而在RNA結(jié)構(gòu)預(yù)測領(lǐng)域，該工具在預(yù)測RNA結(jié)構(gòu)方面表現(xiàn)出色，這對于理解RNA在生命過程中的功能至關(guān)重要。
這些優(yōu)勢，最終在藥物設(shè)計方面得到體現(xiàn)。通過AlphaFold3預(yù)測的蛋白質(zhì)-核酸復合物結(jié)構(gòu)，可以設(shè)計出靶向特定核酸的小分子，為治療某些疾病提供新策略。
最后，是抗體-抗原預(yù)測。AlphaFold3在抗體-抗原復合物的預(yù)測上取得了顯著進步，這對于藥物設(shè)計和疫苗開發(fā)具有重要意義。
畢竟，抗體-抗原相互作用在免疫系統(tǒng)中起著至關(guān)重要的作用，也是疫苗設(shè)計和藥物開發(fā)的關(guān)鍵因素。
根據(jù)介紹，AlphaFold3可以預(yù)測病毒表面蛋白或抗原的結(jié)構(gòu)，幫助科學家設(shè)計出能夠誘導強烈免疫反應(yīng)的疫苗。
該工具還可以用于設(shè)計單克隆抗體，這些抗體可以特異性地識別和中和病原體，為治療癌癥和其他疾病提供新途徑。
另外，AlphaFold3預(yù)測的抗體-抗原結(jié)構(gòu)有助于理解某些疾病的免疫逃逸機制，為開發(fā)新的治療策略提供線索。
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AI制藥的攪局者
AlphaFold3的推出是計算結(jié)構(gòu)生物學領(lǐng)域的一個重要里程碑。它不僅極大地提高了預(yù)測的準確性，還擴展了可預(yù)測的生物分子類型。隨著技術(shù)的不斷完善和應(yīng)用的深入，AlphaFold3有望在生命科學研究和醫(yī)療健康領(lǐng)域發(fā)揮更大的作用。當然，與所有的AI制藥技術(shù)一樣，AlphaFold3并不完美。
就技術(shù)本身而言，其存在諸多bug。比如，立體化學問題，模型有時無法準確預(yù)測分子的手性中心，導致結(jié)構(gòu)預(yù)測出現(xiàn)立體化學錯誤。
再比如“幻覺現(xiàn)象”問題，生成式模型可能會在無序區(qū)域產(chǎn)生非真實的結(jié)構(gòu)，這種現(xiàn)象被稱為“幻覺”。
以及“動態(tài)行為”的挑戰(zhàn)，AlphaFold3主要預(yù)測靜態(tài)結(jié)構(gòu)，對于生物分子的動態(tài)行為預(yù)測仍然是一個挑戰(zhàn)。
種種因素導致，與大多數(shù)模型一樣，AlphaFold的影響將取決于其預(yù)測的準確性。
在某些用途上，AlphaFold 3 的成功率是 RoseTTAFold 等類似領(lǐng)先型號的兩倍。但對于其他的，比如蛋白質(zhì)-RNA的相互作用，AlQuraishi說它仍然非常不準確。
DeepMind表示，根據(jù)所建模的交互，準確率可以從40%到80%以上不等，該模型將讓研究人員知道其預(yù)測的可信度。由于預(yù)測不太準確，研究人員在采用其他方法之前只能將AlphaFold3作為起點。
也就是說，AlphaFold3要想成為攪局者，必須讓更多使用者信服這門技術(shù)。這，或許需要繼續(xù)迭代。
當然，盡管存在挑戰(zhàn)，AlphaFold3無疑已經(jīng)在結(jié)構(gòu)生物學和藥物設(shè)計領(lǐng)域邁出了堅實的一步。期待未來更多的工具，能夠賦能新藥研發(fā)，為患者帶來更為有效的治療手段。
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