7月8日晚，禮來(lái)宣布以約32億美元收購(gòu)美國(guó)Biotech公司Morphic，這一價(jià)格較Morphic公司7月5日收盤(pán)價(jià)溢價(jià)79%。

       Morphic公司的核心管線MORF-057是一種口服小分子α4β7整合素抑制劑，目前正在進(jìn)行三項(xiàng)二期臨床研究，分別是兩項(xiàng)潰瘍性結(jié)腸炎（UC）臨床和一項(xiàng)克羅恩?。–D）的臨床。

       市場(chǎng)分析，禮來(lái)旨在通過(guò)這項(xiàng)收購(gòu)來(lái)鞏固自身的炎癥性腸?。↖BD）產(chǎn)品矩陣布局，目前公司已有全球唯一一款靶向IL-23的UC治療藥物Omvoh，收購(gòu)Morphic后進(jìn)一步完善IBD領(lǐng)域的口服療法布局。

       這并不是禮來(lái)第一次出手囊獲IBD相關(guān)管線。

       2023年6月，禮來(lái)斥資約24億美元收購(gòu)DICE Therapeutics，該公司除了核心管線IL-17口服抑制劑DC-806之外，還有一款口服整合素α4β7小分子抑制劑，用于炎癥性腸病，從這一點(diǎn)能夠看出禮來(lái)對(duì)于口小分子服整合素抑制劑賽道的重視。

       不止于禮來(lái)，各個(gè)MNC都用真金白銀來(lái)布局炎癥性腸?。↖BD）賽道的機(jī)會(huì)，這顯然是出大藥的治療領(lǐng)域。

       2023年10月底，羅氏花費(fèi)71億美元完成對(duì)Telavant的收購(gòu)，獲得Telavant旗下RVT-3101在美國(guó)和日本的權(quán)益；RVT-3101是一種靶向樣配體1A（TL1A）全人源單抗，通過(guò)抑制TL1A靶向炎癥和纖維化途徑來(lái)治療IBD等疾病。

       2023年4月，默沙東以約108億美元收購(gòu)Prometheus Biosciences其核心管線PRA023也是一款TL1A單抗，其首發(fā)適應(yīng)癥為潰瘍性結(jié)腸炎（UC），也屬于IBD的一種。

       入局的除了上述巨頭，還有艾伯維、賽諾菲等MNC...

       01

       巨頭為何扎堆IBD？

       炎癥性腸?。↖BD）是一種慢性復(fù)發(fā)性腸道炎性疾病，其可以分為克羅恩?。–D）和潰瘍性結(jié)腸炎（UC），這些疾病的特點(diǎn)是持續(xù)炎癥，患者不僅會(huì)發(fā)生如腹痛、腹瀉、便血等消化系統(tǒng)癥狀，而且還會(huì)發(fā)生腸外表現(xiàn)（累及骨關(guān)節(jié)、眼部、皮膚、肝膽等部位），嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。

       IBD具有不可治愈、終身復(fù)發(fā)性及可致殘性等特點(diǎn)，曾被稱為“不死的癌癥”，患者需長(zhǎng)期用藥和定期復(fù)診；例如，日本前首相安培晉三生前便患有潰瘍性結(jié)腸炎（UC），曾因疾病復(fù)發(fā)辭去日本首相一職。

       正因?yàn)镮BD這種“慢病、無(wú)法治愈、復(fù)發(fā)性強(qiáng)及需長(zhǎng)期用藥”的屬性，使得其相關(guān)藥物市場(chǎng)潛力異常龐大。

       據(jù)流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，目前全球約有600~800萬(wàn)IBD患者，主要集中在歐美地區(qū)，其中歐洲IBD患者已超過(guò)300萬(wàn)，美國(guó)IBD患者超過(guò)200萬(wàn)；另外亦有數(shù)據(jù)推測(cè)，2025年中國(guó)的炎癥性腸病患者將達(dá)到150萬(wàn)人。

       目前，市場(chǎng)在全球約為180億美元，預(yù)計(jì)到2030年全球?qū)⒃鲩L(zhǎng)至約490億美元。同時(shí)，IBD治療市場(chǎng)高度集中，包括阿達(dá)木單抗在內(nèi)的四種治療產(chǎn)品占全球收入的75%。值得注意的是，針對(duì)羅氏早前花費(fèi)71億美元收購(gòu)的RVT-3101，SVB證券分析師曾表示，其有望在美國(guó)獲取近150億美元的商業(yè)機(jī)會(huì)。

       盡管隨著靶向治療的興起和更多生物制劑的面市，IBD的治療方式也在不斷迭代，但目前現(xiàn)有療法仍然存在較大的局限性和一些未滿足臨床需求。

       目前，5-氨基水楊酸（5-ASA）用于治療輕中度IBD，對(duì)5-ASA無(wú)效或病情進(jìn)展患者可用糖皮質(zhì)激素，如果針對(duì)后線中重度患者，可考慮用免疫制劑、生物制劑或手術(shù)。

       針對(duì)現(xiàn)有生物制劑療法的問(wèn)題，核心是應(yīng)答率。目前依然有高達(dá)30%的患者對(duì)初始治療沒(méi)有反應(yīng)，高達(dá)50%的患者隨著時(shí)間的推移反應(yīng)消失。

       其次，是IBD患者的復(fù)發(fā)問(wèn)題。80%的IBD患者會(huì)慢性復(fù)發(fā)，20-30%的IBD患者在多次復(fù)發(fā)后不得不進(jìn)行切除部分腸道的手術(shù)治療，這顯著影響了患者預(yù)后。

       市場(chǎng)正在期盼更好的藥物，來(lái)解決當(dāng)前IBD的治療瓶頸。

       02

       小分子α4β7與TL1A抗體之爭(zhēng)

       全球IBD治療賽道的研發(fā)靶點(diǎn)繁多，包括一眾細(xì)胞因子（如IL-23、IL-6、IL-36等）、TNF、JAK家族（泛JAK、TYK2等）、整合素（α2β2、α4β1和α4β7等）、PDE、TNF樣配體1A（TL1A）等等。

       眾多靶點(diǎn)中，BD交易最活躍、最被巨頭看好的的兩個(gè)方向便是圍繞TL1A和整合素α4β7“做文章”。

       機(jī)制上看，TL1A被巨頭扎堆布局有跡可循，TL1A作為DR3蛋白的配體，兩者結(jié)合后控制的TL1A/DR3信號(hào)通路可以誘導(dǎo)炎癥因子的產(chǎn)生，從而促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生；另外TL1A還可以激活TH1和TH17途徑，這些途徑與腸道炎癥和纖維化的部位和嚴(yán)重程度有關(guān)。

       以羅氏號(hào)稱潛在Best in class的TL1A抗體RVT-3101的最新二期研究TUSCANY-2的設(shè)計(jì)為例，中重度克羅恩病患者接受每月一次的皮下注射，試驗(yàn)為期56周（前14周誘導(dǎo)期+42周的維持治療期）。

       TUSCANY-2研究結(jié)果顯示：所有接受RVT-3101治療的患者獲得優(yōu)異的臨床緩解率（56周36% vs 14周29%）、內(nèi)窺改善率（56周50% vs 14周36%）和內(nèi)鏡緩解率（56周21% vs 14周11%）；另外在生物標(biāo)志物陽(yáng)性患者中，數(shù)據(jù)同樣出色，臨床緩解率（56周43% vs 14周33%）、內(nèi)鏡改善率（56周64% vs 14周47%）、內(nèi)鏡緩解率（56周36% vs 14周13%）。

       從療效數(shù)據(jù)看，RVT-3101不僅在中重度CD患者擁有較高的緩解率，同時(shí)這也是全球首個(gè)IBD適應(yīng)癥的長(zhǎng)效臨床數(shù)據(jù)，表明了RVT-3101能夠?qū)颊哌M(jìn)行持久的緩解與改善。

       在同時(shí)進(jìn)行的另一項(xiàng)潰瘍性結(jié)腸炎（UC）適應(yīng)癥臨床研究，RVT-3101延續(xù)了同等良好的應(yīng)答率和持續(xù)改善的療效。在安全性方面，所有劑量RVT-3101耐受性均良好。

       另一邊，整合素α4β7這個(gè)靶點(diǎn)已被多款藥物證明是可行的IBD研發(fā)策略，其中最負(fù)盛名的是武田的維得利珠單抗（在UC的頭對(duì)頭試驗(yàn)中擊敗了阿達(dá)木單抗）。

       α4β1和α4β7整合素與內(nèi)皮細(xì)胞表面的黏附分子相互作用，誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞從血液循環(huán)遷移至胃腸道，是IBD患者腸道慢性炎癥啟動(dòng)和持續(xù)的重要機(jī)制之一。α4β7抑制劑通過(guò)阻斷這一層機(jī)制，抑制淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)已成為治療IBD的重要途徑。

       目前，整合素α4β7相關(guān)上市藥物以抗體為主，由于抗體的制造成本以及部分產(chǎn)品的不良反應(yīng)，促使口服小分子α4β7抑制劑療法成為市場(chǎng)熱門(mén)的方向。

       以禮來(lái)收購(gòu)的MORF-057最新2a期數(shù)據(jù)顯示，在中重度潰瘍性結(jié)腸炎患者中，MORF-057在第12周RHI評(píng)分（組織學(xué)緩解指標(biāo)用于預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)率，一般評(píng)分越低越好）較基線顯著降低6.4分（p=0.002），通過(guò)改良梅奧臨床評(píng)分（mMCS）測(cè)定的臨床緩解率為25.7%，同時(shí)治療組耐受性良好且未觀察到安全信號(hào)。

       從12周的短效數(shù)據(jù)來(lái)看，MORF-057未展現(xiàn)出優(yōu)于維多珠單抗的潛力，而口服小分子藥物的優(yōu)勢(shì)并不需要?jiǎng)龠^(guò)抗體藥物，只需保證媲美的療效和良好的安全性便能搶占相關(guān)藥物市場(chǎng)；Morphic披露上述數(shù)據(jù)早在2023Q2，禮來(lái)應(yīng)該看到了后續(xù)的長(zhǎng)效優(yōu)異數(shù)據(jù)才選擇下注，同時(shí)MORF-057在全球小分子整合素α4β7藥物研發(fā)上名列前茅。

       由此可見(jiàn)，TL1A和整合素α4β7兩個(gè)靶點(diǎn)相關(guān)IBD藥物都擁有美好的未來(lái)，如以IBD為主適應(yīng)癥的維得利珠單抗在2023年銷售高達(dá)54.14億美元，保持了美國(guó)IBD第一的位置。

       03

       國(guó)內(nèi)機(jī)會(huì)可存？

       從全球范圍內(nèi)看，研發(fā)TL1A靶點(diǎn)的相關(guān)藥物管線并不算多，其中羅氏RVT-3101和默沙東PRA023在臨床進(jìn)度上遙遙領(lǐng)先。

       從國(guó)內(nèi)來(lái)看，本身IBD過(guò)去就被視為歐美地區(qū)高發(fā)疾病，同時(shí)自免類藥物向來(lái)在國(guó)內(nèi)商業(yè)化便是個(gè)“難題”，這可能導(dǎo)致鮮有Biotech或者1國(guó)產(chǎn)藥企研發(fā)相關(guān)靶點(diǎn)藥物。

       明濟(jì)生物FG-M701是為數(shù)不多的國(guó)產(chǎn)TL1A藥物，與艾伯維達(dá)成“1.5億美金首付+15.6億美元里程碑+銷售分成”的授權(quán)協(xié)議，F(xiàn)G-M701與第一代TL1A抗體相比，其通過(guò)了獨(dú)特的工程化改造以達(dá)到更高的療效和更少的給藥頻率。

       α4β7整合素靶點(diǎn)在國(guó)內(nèi)進(jìn)入臨床階段前后的相關(guān)分子則更為罕見(jiàn)，反倒是整合素家族其他靶點(diǎn)腫瘤藥物研發(fā)有所進(jìn)展，如Seagen的αvβ6 ADC獲批國(guó)內(nèi)臨床，百洋醫(yī)藥/瑞迪奧合作開(kāi)發(fā)放射性藥品99mTc-3PRGD2是以整合素為靶點(diǎn)的RDC藥物。

       目前，國(guó)內(nèi)藥物研發(fā)商針對(duì)IBD領(lǐng)域的藥物主流開(kāi)發(fā)策略主要還是圍繞幾個(gè)方向，大分子藥物圍繞細(xì)胞因子IL-23進(jìn)行抗體開(kāi)發(fā)，小分子藥物則是圍繞JAK家族下功夫，還有少數(shù)研發(fā)S1P1和PDE4口服藥物。

       （圖源：藥渡）

       結(jié)語(yǔ)：IBD領(lǐng)域出大交易的傳統(tǒng)和趨勢(shì)仍將延續(xù)，熱鬧仍在海外，而國(guó)內(nèi)相關(guān)的藥物授權(quán)，可能需要等待新生代的Biotech選手跑出來(lái)，就跟舶望、明濟(jì)又或是圣因那樣。