蛋白激酶「兼職」功能，決定癌細胞命運，癌癥治療新靶點！

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來源：生物世界

2024-07-17

蛋白激酶（Protein Kinases）是催化蛋白質磷酸化的酶，參與調控細胞生長、分化、凋亡等關鍵細胞過程。在人體中已發(fā)現(xiàn)518種激酶（約50個家族），形成了錯綜交錯的網(wǎng)絡，在生命活動中起著廣泛調節(jié)作用。顛覆傳統(tǒng)認知，近年來研究發(fā)現(xiàn)激酶在基因表達、DNA修復、腫瘤微環(huán)境重塑中發(fā)揮關鍵作用。

蛋白激酶（Protein Kinases）是催化蛋白質磷酸化的酶，參與調控細胞生長、分化、凋亡等關鍵細胞過程。在人體中已發(fā)現(xiàn)518種激酶（約50個家族），形成了錯綜交錯的網(wǎng)絡，在生命活動中起著廣泛調節(jié)作用。顛覆傳統(tǒng)認知，近年來研究發(fā)現(xiàn)激酶在基因表達、DNA修復、腫瘤微環(huán)境重塑中發(fā)揮關鍵作用。蛋白激酶發(fā)生突變、缺失導致其活性或表達水平異常，造成相應疾病發(fā)生，如炎癥、肥胖、自身免疫性疾病、神經(jīng)退行性疾病、心血管系統(tǒng)疾病等，其中癌癥占比高。蛋白激酶已成為重要的藥物靶點之一。

圖1.主要激酶及受體信號通路

不同類型的細胞因子受體和免疫識別受體（如TCR、BCR、FcR等）通過與配體結合被激活，然后與激酶連接，參與細胞信號傳導，調控眾多細胞內的生理活動，包括新陳代謝、細胞骨架重建、細胞運動等。

激酶非經(jīng)典功能匯總

1、調節(jié)基因表達

通過磷酸化作用參與組蛋白和DNA修飾，從而改變染色質結構并直接調節(jié)基因轉錄。如PKM2的激酶活性通過磷酸化組蛋白H3，調節(jié)基因表達。此外，一些激酶還可通過甲基化、乙?；?、琥珀?；约疤腔日{節(jié)染色質構象，進而影響基因表達。

2、調節(jié)細胞周期進程和DNA修復

糖酵解酶丙酮酸激酶M2（PKM2）可以磷酸化紡錘體組裝蛋白Bub3，調節(jié)染色體分離和有絲分裂檢查點。在細胞核中，PKM2磷酸化CtBP相互作用蛋白（CtIP），增加DNA雙鏈斷裂處CtIP的招募，促進DNA斷裂末端的損傷修復。

3、調節(jié)細胞增殖、存活和凋亡

直接調節(jié)細胞增殖和存活中的關鍵信號通路，如雷帕霉素的PI3K-AKT-mTOR通路、Raf-MEK-ERK通路、IKK-NF-κB通路和TGF-β通路。

4、調節(jié)腫瘤微環(huán)境

在腫瘤發(fā)生發(fā)展中，磷酸化不同的蛋白底物，影響腫瘤進程。如己糖激酶2(HK2)磷酸化IκBα以促進PD-L1的表達和腫瘤免疫逃逸。PKM2通過調節(jié)腫瘤細胞外泌體分泌參與腫瘤微環(huán)境的重塑。PKM2磷酸化突觸體相關蛋白23（SNAP-23），進而形成復合小體以促進腫瘤細胞中的外泌體釋放。

從基礎研究到疾病治療：激酶藥物開發(fā)

2001年，蛋白激酶抑制劑格列衛(wèi)（Gleevec，imatinib）首次獲得FDA批準上市，預示著蛋白激酶抑制劑在腫瘤學和其它治療領域的興起，這也是靶向抗癌療法的重要突破。目前已有多項激酶相關藥物進入臨床試驗階段，Nature Reviews Drug Discovery 期刊近期發(fā)表的一篇綜述論文對全球激酶臨床研究進行了統(tǒng)計分析。

圖2.激酶抑制劑臨床研究數(shù)據(jù)

蛋白激酶的研究雖然已經(jīng)取得良好的成果，依舊任重而道遠。目前對蛋白激酶的調控機制研究還不夠深入，比如激酶/底物的選擇和識別以及與其它蛋白質的相互作用仍未完全明確。此外乙酰化、甲基化等表觀遺傳修飾也在生命活動調控中發(fā)揮重要作用，也需要進一步深入。在臨床應用上，蛋白激酶研究有助于開發(fā)出更精準、有效的疾病靶向治療策略。機遇與挑戰(zhàn)并存，蛋白激酶研究在未來疾病治療中具有極大潛力，也需要我們堅持不懈的深入探索。

SignalChem Biotech（義翹神州全資子公司）是激酶領域代表性企業(yè)之一，專注于研究、開發(fā)和生產(chǎn)高質量酶類蛋白產(chǎn)品。其激酶產(chǎn)品是世界范圍內覆蓋范圍最全面的產(chǎn)品線之一，可提供一系列高活性的重組激酶以及脂質激酶，且已被眾多制藥企業(yè)用于藥物發(fā)現(xiàn)和項目開發(fā)。

參考文獻：

1. Wu K, Yan M, Liu T, et al. Creatine kinase B suppresses ferroptosis by phosphorylating GPX4 through a moonlighting function. Nat Cell Biol. 2023 May;25(5):714-725. doi: 10.1038/s41556-023-01133-9.

2. Castelo-Soccio L, Kim H, Gadina M,et al. Protein kinases: drug targets for immunological disorders. Nat Rev Immunol. 2023 Dec;23(12):787-806. doi: 10.1038/s41577-023-00877-7.

3. Xu D, Shao F, Bian X, et al. The Evolving Landscape of Noncanonical Functions of Metabolic Enzymes in Cancer and Other Pathologies. Cell Metab. 2021 Jan 5;33(1):33-50. doi: 10.1016/j.cmet.2020.12.015.

4. Attwood MM, Fabbro D, Sokolov AV, et al. Trends in kinase drug discovery: targets, indications and inhibitor design. Nat Rev Drug Discov. 2021 Nov;20(11):839-861. doi: 10.1038/s41573-021-00252-y.

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