在康寧杰瑞KN046治療胰腺癌的三期臨床失敗后，“攻克癌王”的市場呼聲偃息旗鼓。如今，海外一項大獲成功的臨床，又激發(fā)了人們對于“攻克癌王”的遐想和做多熱情。

       7月15日晚，Revolution Medicines公布泛RAS抑制劑RMC-6236的1b期臨床積極結(jié)果：RMC-6236單藥二線治療KRAS G12X突變PDAC（胰腺導管腺癌）患者，可使患者的中位無進展生存期（PFS）達8.1個月，疾病控制率（DCR）達近90%。

       據(jù)悉，Revolution Medicines已經(jīng)在準備開展PDAC患者二線療法的全球性隨機臨床3期試驗，以比較每日一次的RMC-6236對比化療在二線PDAC患者治療的差異性。

       數(shù)據(jù)公布后，盡管Revolution Medicines當日漲幅并不驚人，但未公布該項數(shù)據(jù)前，這僅僅是一家只有三款早期臨床管線的Biotech，市值就已經(jīng)高達70億美金（折合人民幣約508.6億）。

       如此夸張的市值呈現(xiàn)，到底是RAS賽道的賦能、Baker兄弟重倉加持，還是公司本身技術(shù)和管線所展現(xiàn)出的巨大前景？這顯然值得投資者深思。

       （Revolution Medicines管線 圖源：公司官網(wǎng)）

       僅僅從胰腺癌的數(shù)據(jù)呈現(xiàn)上，能看出Revolution Medicines真的有些東西。

       01

       KRAS抑制劑潛力與RVMD技術(shù)策略的獨特性

       據(jù)統(tǒng)計，全球約30%的癌癥病例與RAS基因突變有關(guān)，其中KRAS細胞信號通路中的關(guān)鍵分子開關(guān)，其突變導致癌癥占所有RAS突變的85%，在胰腺癌（90%）、結(jié)直腸癌（30～50%）、非小細胞肺癌（15～20%）等癌癥中普遍存在。

       KRAS最常見的突變位點是G12（占到所有突變位點的83%），主要突變類型有G12D（33%）、G12V（23%）、G12C（11%）和G13D（12%）。

       KRAS抑制劑的廣闊潛力毋庸置疑，據(jù)DelveInsight的分析，KRAS抑制劑2022年市場規(guī)模將達到2.4億美元，預計到2032可達100億美元，CARG高達36%。

       不過，目前KRAS抑制劑市場爆發(fā)也遇到一些障礙：

       1）盡管KRAS突變胰腺癌中更為常見，但受限于研發(fā)管線的突破，而使得非小細胞肺癌、結(jié)直腸癌被市場視為KRAS抑制劑的第一、二大適應(yīng)癥市場；

       2）全球已獲批的KRAS抑制劑Sotorasib和Adagasib均存在一定的瑕疵，一方面治療緩解率均不超過30-40%、mPFS普遍在6個月左右（并非理想的療效）；另一方面，Sotorasib和Adagasib在商業(yè)化上市后銷售進展均不及預期（兩個方面是結(jié)合的，療效非突破性且同類其他靶點競品較多，導致潛在商業(yè)化不及預期）。

       Revolution Medicines旗下RMC-6236管線在二線胰腺癌上的突破給了KRAS抑制劑一個噴發(fā)口，無論是胰腺癌患者大量的未滿足需求，還是RMC-623潛在能夠極大提升胰腺癌患者生存期的療效，都足以讓其成為重磅藥物。

       這里就不得不提RMC-6236與現(xiàn)有KRAS抑制劑的差異。

       不同于現(xiàn)有獲批的KRAS G12C抑制劑僅針對一種特定的突變，RMC-6236是一款泛KRAS抑制劑，它對典型RAS亞型的突變型和其它變體均具備活性，KRAS G12X稱呼的由來也是如此（X = A、D、R、S或V），這意味著RMC-6236擁有更廣闊的效力和市場空間。

       更獨特的，是Revolution Medicines三元復合物抑制劑平臺。

       該平臺可以設(shè)計一種與CypA（親環(huán)蛋白A）結(jié)合的分子，與CypA結(jié)合后的二元復合物對RAS（ON）蛋白有著高親和力，最終與不同的RAS（ON）蛋白結(jié)合成三元復合物，阻斷了KRAS與其下游信號因子之間的相互作用，達到抑制腫瘤的目的（RAS蛋白是二元分子開關(guān)，分別有“ON”、“OFF”兩種狀態(tài)，研究表明RAS（ON）是KRAS驅(qū)動的腫瘤發(fā)生和腫瘤維持所必需的。）。

       02

       胰腺癌的難題

       Revolution Medicines這個技術(shù)平臺的特性，用RMC-6236的早期臨床成果取得了很好的市場驗證，這可能意味著公司有機會在更多的“不可成藥靶點”上取得成功。

       顯然，攻克“癌王”這種問題難度系數(shù)拉滿，市場同樣給予了Revolution Medicines饋贈。

       公司材料指出，美國每年有6萬的新發(fā)胰腺癌病例，其中92%具有RAS驅(qū)動突變，有85%患者是KRAS G12X突變。

       更早的數(shù)據(jù)顯示，2022年全球胰腺癌發(fā)病人數(shù)約超過50萬，胰腺癌的發(fā)病率和死亡率呈逐年上升趨勢。同時，胰腺癌的治療手段非常有限（主要以化療為主），缺乏有效的靶向或免疫療法。

       目前，胰腺癌的一線治療方案是NALIRIFOX方案（伊立替康脂質(zhì)體+5-氟尿嘧啶/亞葉酸+奧沙利鉑），中位OS、中位PFS分別為11.9個月、7.4個月。

       一線治療曾經(jīng)經(jīng)歷過迭代（從雙聯(lián)方案到NALIRIFOX），但接受化療后二線及以上患者的有效治療方案非常緊缺，二線標準治療的化療藥物僅有6%-17%的有效率，PFS為2-3.5個月。

       從上述對比，不難看出RMC-6236對二線胰腺癌治療的“革命性”突破：

       1）鑒于超過90%胰腺癌患者具有RAS基因驅(qū)動突變，RMC-6236可覆蓋絕大多數(shù)KRAS G12突變亞型，治療范圍不受局限；

       2）尚不考慮不同試驗ORR的差異性，對比二線標準療法，RMC-6236單藥顯著提升了患者的PFS，其mPFS甚至超越了過去大部分試驗的患者總生存期；

       3）RMC-6236的安全性可控，并未有患者因為不良反應(yīng)而退出臨床，試驗三級及以上不良反應(yīng)事件率約22%，最經(jīng)常發(fā)生的事件為皮疹。

       值得注意的是，RMC-6236一期試驗的優(yōu)異數(shù)據(jù)并不是小樣本人群得出的，其胰腺癌入組人群高達171人，這也是為何公司經(jīng)與FDA溝通后直接著手準備三期臨床的原因，RMC-6236可以說是目前二線治療胰腺癌潛在的最優(yōu)解管線之一。

       03

       國內(nèi)藥企不斷發(fā)起沖擊

       泛KRAS抑制劑，國內(nèi)Biotech的進度顯然是落后海外一截。

       針對KRAS靶向療法，國內(nèi)臨床在研管線幾乎“清一色”扎堆KRAS G12C，但該驅(qū)動突變僅在2%的胰腺癌中出現(xiàn)，幾乎很少在研管線開胰腺癌臨床；另外，開始有零星的KRAS G12D管線進入臨床（最高狀態(tài)為恒瑞醫(yī)藥處于臨床一期的HRS-4642），KRAS G12D是胰腺癌中最常見的KRAS基因突變，約占41%。

       由于KRAS G12D尚未有國產(chǎn)分子的臨床數(shù)據(jù)公布，最備受關(guān)注的胰腺癌探索管線是加科思的格來雷塞。2024初，加科思公布了格來雷塞最新I/II期數(shù)據(jù)：二線及以后的KRAS G12C突變胰腺癌患者中，接受格來雷塞治療組的ORR為41.9%，DCR為93.5%，mPFS為5.6個月，mOS為10.7個月。

       盡管格來雷塞數(shù)據(jù)對比現(xiàn)有二線治療標準非常出色，胰腺癌患者中KRAS G12C突變較少，所以相關(guān)治療藥物在胰腺癌市場潛力較為受限，但更強大的國產(chǎn)分子正在兌現(xiàn)，ADC、雙抗都在努力突圍。

       信達生物環(huán)繞CLDN18.2靶點布局的ADC管線IBI-343和雙抗（IBI-389）在早期數(shù)據(jù)中展現(xiàn)出了出色的潛力。

       IBI343在接受至少一線治療胰腺癌患者的一期數(shù)據(jù)顯示：10位CLDN18.2高表達（IHC檢測≥60%）接受IBI343治療的胰腺癌患者中，ORR達到40%，DCR高達90%；

       IBI389一期臨床數(shù)據(jù)顯示：在27例接受治療并至少接受一次基線后腫瘤評估的胰腺癌患者中，ORR為29.6%，確診客觀緩解率（cORR）為25.9%，DCR為70.4%。

       樂普生物的TF ADC管線MRG004A，在胰腺癌同樣也具備較好的成藥潛力。

       MRG004A在ASCO大會最新公布的I/II期臨床數(shù)據(jù)顯示，在12名中位治療線數(shù)為3的胰腺癌患者中，有4例部分緩解（PR）和6例疾病穩(wěn)定（SD），整體ORR為33.3%，DCR為83.3%。其中，5名患者為TF高表達（TF≥50%），包括4名患者達到PR、1名患者SD。

       無論是信達生物還是樂普生物管線的早期數(shù)據(jù)，我們都看到了現(xiàn)有二線胰腺癌臨床獲益獲得極大提升的曙光，這將有助于延長該疾病領(lǐng)域患者的總生存期和預后，擴充治療藥物的市場空間。

       同時，和黃醫(yī)藥的呋喹替尼、科濟藥業(yè)的CT031等更多國產(chǎn)臨床階段分子也正在努力。

       結(jié)語：泛RAS抑制劑的前景廣闊，國內(nèi)Biotech們雖然沒有跟上這條路線，但依舊有機會跟著這條線進行后續(xù)研發(fā)。反過來在ADC、雙抗領(lǐng)域，國內(nèi)Biotech通過不同消化道癌癥靶點的探索，在胰腺癌的布局上取得了先機，期待后續(xù)更多臨床數(shù)據(jù)。