衰弱影響全球約四分之一的中老年人，其特征為生理儲備下降和對壓力源的脆弱性增加。與實足年齡相比，衰弱可以更好地反映老年人的健康狀態(tài)并預測不良健康事件的發(fā)生。盡管近年來關于衰弱的研究取得了一些進展，但其背后的生物學機制仍有待深入探索。
衰弱影響全球約四分之一的中老年人，其特征為生理儲備下降和對壓力源的脆弱性增加。與實足年齡相比，衰弱可以更好地反映老年人的健康狀態(tài)并預測不良健康事件的發(fā)生。盡管近年來關于衰弱的研究取得了一些進展，但其背后的生物學機制仍有待深入探索。
腸道微生物與多種增齡性疾病的發(fā)生密切相關，被認為是改善老年人健康和延緩衰老的關鍵因素。盡管已有研究揭示了與年齡相關的腸道微生物群變化，但其在健康老齡化的作用仍不明確。
2024年7月25日，華山醫(yī)院國家老年中心PI、復旦大學生命科學學院/人類表型組研究院鄭琰團隊、王笑峰團隊及唐惠儒團隊合作，在 Nature Aging 期刊發(fā)表了題為：Gut microbial features and circulating metabolomic signatures of frailty in older adults 的文章，復旦大學人類表型組研究院博士后蒲彥霓、孫仲漢、張輝、黃慶霞為論文共同第一作者。
該研究首次在大規(guī)模人群隊列中將腸道微生物和血液代謝組數(shù)據(jù)整合到關于衰弱的研究中，識別到了多種與衰弱嚴重程度密切關聯(lián)的微生物和代謝物特征，并表明這些微生物特征在識別嚴重衰弱和高風險死亡個體的能力要優(yōu)于傳統(tǒng)評估工具。
該研究基于如皋縱向衰老隊列（Rugao Longitudinal Aging Study，RLAS）老年人群，使用Rockwood衰弱指數(shù)（Frailty index，F(xiàn)I）對其衰弱程度進行評估，并根據(jù)FI分數(shù)將參與者分為不同衰弱嚴重程度組別。收集參與者的糞便樣本進行鳥槍法宏基因組測序以獲得腸道菌群特征；并采集空腹血液樣本，通過核磁共振技術獲得循環(huán)代謝物特征；同時隨訪記錄了參與者的兩年生存率。該研究旨在識別與老年人衰弱嚴重程度相關的腸道微生物與循環(huán)代謝物特征，并評估這些微生物特征作為客觀、高效和臨床可用的衰弱測量工具的潛力。
該研究共納入1448名老年人進行腸道微生物分析。作者首先發(fā)現(xiàn)不同衰弱狀態(tài)組之間腸道菌群整體群落結構存在顯著差異，且隨著衰弱嚴重程度的加劇，衰弱組與非衰弱組在菌群結構上的偏離程度逐漸增大。衰弱嚴重程度對老年人群菌群結構變異的解釋度超過年齡、性別等人口統(tǒng)計學因素，血壓、血糖等臨床生理生化因素以及多種生活方式或健康指標。在RLAS中，作者共識別到18個菌種豐度與衰弱嚴重程度顯著相關，其中3個菌種與衰弱嚴重程度的關聯(lián)在不同性別人群中的關聯(lián)不同。作者還利用兩個獨立宏基因組數(shù)據(jù)集進行了外部驗證分析，結果顯示其中9個腸道菌種豐度與衰弱的關聯(lián)能夠復現(xiàn)。
作者使用識別到的與衰弱嚴重程度顯著相關的臨床指標和代謝物為中介變量，進行中介分析。共發(fā)現(xiàn)了34條介導腸道菌與衰弱嚴重程度之間的關聯(lián)，在全身炎癥、糖脂代謝異常以及腎功能障礙方面的臨床指標以及代謝物中，觀察到它們在腸道菌種與衰弱的關系中起到潛在中介效應。
作者使用隨機森林分析評估衰弱相關的腸道微生物和代謝物特征對不同衰弱狀態(tài)個體的分類效能，發(fā)現(xiàn)將菌種和代謝物特征添加到傳統(tǒng)因素分類模型中后，模型對嚴重衰弱老年人的識別效能顯著提高。而在識別非衰弱個體時，菌群特征或代謝物特征起到的識別效能提升能力有限。
作者還基于衰弱累積缺陷模型構建了微生物衰弱指數(shù)（FI-microbiota）、代謝物衰弱指數(shù)（FI-metabolite），以及它們與傳統(tǒng)衰弱指數(shù)（FI-tradition）聯(lián)合的綜合衰弱指數(shù)（FI-combined）。分析發(fā)現(xiàn)，校正年齡和性別后，F(xiàn)I-microbiota與2年內(nèi)的全因死亡風險關聯(lián)（HR=2.86）比FI-metabolite（HR=2.19）、FI-tradition（HR=2.15）甚至FI-combined（HR=2.31）更強。在同時校正年齡、性別、FI-tradition和FI-metabolite的模型中，F(xiàn)I-microbiota仍與2年全因死亡風險顯著相關。
綜上所述，這項探索了與衰弱嚴重程度相關的腸道微生物特征和循環(huán)代謝物特征，構建了菌群衰弱指數(shù)，并發(fā)掘了其成為非侵入性衰弱評估工具的潛力。為將來在老年人群中發(fā)展基于腸道微生物的無創(chuàng)健康監(jiān)測提供了有力數(shù)據(jù)支撐。
復旦大學生命科學學院/人類表型組研究院鄭琰團隊主要從事肥胖和營養(yǎng)的分子流行病學研究，應用高通量多組學技術（尤其是人體微生物組和代謝組學）探索疾病和飲食的生物標志物。王笑峰團隊建立了“如皋縱向衰老研究（RLAS）”，圍繞“長壽、衰老、老年病”三個主要方向，開展表型特征譜構建、風險因素和生物學標志物鑒定、生物學機制研究，以及進行相關評估和預測工具的開發(fā)。唐惠儒團隊開發(fā)并應用代謝組學新技術，研究疾病發(fā)生發(fā)展的機制，包括建立代謝組學與脂質(zhì)組學新技術體系、研究疾病發(fā)生發(fā)展和有效干預的分子機制、探索宿主代謝與腸道菌群相互作用機制與健康的關系。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s43587-024-00678-0
肖女士
021-33392297
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