Cell子刊：黃仕強/王雁玲/王紅梅團隊揭示乙酰輔酶A代謝維持組蛋白乙?；源龠M人胎盤滋養(yǎng)層干細(xì)胞的合體化

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來源：生物世界

2024-08-01

哺乳動物妊娠期間，胎盤是保障母兒健康的重要器官；它起源于囊胚期滋養(yǎng)外胚層，發(fā)育至妊娠中期結(jié)構(gòu)和功能基本成熟。孕期母親和胎兒健康的決定因素之一在于二者之間營養(yǎng)物質(zhì)的適當(dāng)分配，胎盤作為母-胎之間的橋梁，在感知胎兒營養(yǎng)需求、協(xié)調(diào)母體營養(yǎng)供應(yīng)以及自身營養(yǎng)輸送能力等方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。胎盤絨毛是執(zhí)行該功能的重要功能單元，它主要由內(nèi)層的單核細(xì)胞滋養(yǎng)層細(xì)胞（CTB）和外層的多核合體滋養(yǎng)層細(xì)胞（STB）組成；STB是通過CTB細(xì)胞融合（即合體化分化）形成的。STB位于胎盤外表面，直接與母血相接觸，是母體營養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)運到胎兒的關(guān)鍵部位，也是胎盤內(nèi)分泌和感染抵御功能的重要執(zhí)行者。

妊娠期間，胎盤和胎兒需要同步快速生長發(fā)育，故而適宜的胎盤-胎兒營養(yǎng)分配對確保母兒健康至關(guān)重要。而已有研究表明多種細(xì)胞中代謝產(chǎn)物對細(xì)胞分化發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。但目前關(guān)于胎盤CTB分化為STB的進程中，營養(yǎng)代謝模式如何改變、胎盤-胎兒間營養(yǎng)協(xié)調(diào)分配的調(diào)節(jié)機制是什么，均為懸而未決的科學(xué)問題。

2024年7月30日，中國科學(xué)院動物研究所/北京干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)研究院黃仕強團隊、王雁玲團隊和王紅梅團隊合作，在 Cell Stem Cell 期刊發(fā)表了題為：Acetyl-CoA metabolism maintains histone acetylation for syncytialization of human placental trophoblast stem cells 的研究論文。

該研究揭示了人類未分化單核細(xì)胞滋養(yǎng)層細(xì)胞（CTB）以及人類滋養(yǎng)層干細(xì)胞（hTSC）與合體化多核合體滋養(yǎng)層細(xì)胞（STB）之間在糖脂代謝模式上的顯著差異，并發(fā)現(xiàn)基礎(chǔ)水平的糖酵解對于hTSC啟動合體化分化必不可缺；其重要性體現(xiàn)在，糖酵解來源的乙酰輔酶A（Acetyl-CoA）直接用于修飾合體化啟動、內(nèi)分泌和炎性反應(yīng)等關(guān)鍵功能相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄起始位點（TSS）的組蛋白，進而控制合體化進程；糖酵解受阻不僅持續(xù)損害hTSCs細(xì)胞的分化能力，還引發(fā)細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。這些發(fā)現(xiàn)揭示了代謝編程與滋養(yǎng)層干細(xì)胞命運之間的交互調(diào)節(jié)機制，為解析胎盤-胎兒營養(yǎng)分配調(diào)控提供了關(guān)鍵的理論基礎(chǔ)。

Acetyl-CoA metabolism maintains histone acetylation for syncytialization of human placental trophoblast stem cells 研究論文

研究團隊首先對孕早期人類胎盤的原代CTB和STB中糖代謝多個關(guān)鍵代謝酶進行檢測，發(fā)現(xiàn)CTB中糖酵解及糖原代謝環(huán)節(jié)的關(guān)鍵代謝酶表達(dá)量顯著高于STB，同時CTB中有較多的糖原累積。代謝組學(xué)分析表明，CTB中糖酵解代謝活躍，而STB中脂代謝和激素代謝更加活躍。hTSC體外合體化模型中的研究結(jié)果同樣顯示，hTSC中糖酵解關(guān)鍵酶表達(dá)量顯著高于合體化4天（STB-D4）和合體化6天（STB-D6）的細(xì)胞。這些結(jié)果表明未分化的CTB和hTSC中糖酵解水平更為活躍。

基于上述細(xì)胞代謝模式，研究團隊推測糖酵解抑制可能促進合體化進程。然而與預(yù)期相反，糖酵解上下游抑制劑（2-dg和oxamate）處理hTSC能夠劑量依賴性地抑制合體化進程，而添加糖酵解通路中的關(guān)鍵代謝物（葡萄糖，丙酮酸和乙酸）能夠在一定劑量范圍內(nèi)顯著提升hTSC的合體化水平。補充乙酸（用于補充胞內(nèi)乙酰CoA）還可有效挽救oxamate造成的hTSC合體化損傷。這些結(jié)果表明，雖然STB中糖酵解水平明顯降低，但糖酵解途徑及其產(chǎn)生的乙酰CoA對于hTSC的合體化分化進程必不可缺。

進一步地，研究團隊利用轉(zhuǎn)錄組分析發(fā)現(xiàn)補充乙酸不僅能夠挽救因oxamate造成的合體化啟動和STB功能相關(guān)基因的表達(dá)異常，還能夠改善因oxamate造成的細(xì)胞炎癥反應(yīng)。已知胞內(nèi)乙酰CoA對于蛋白乙酰化、尤其是組蛋白乙?；种匾?，研究團隊在hTSC中發(fā)現(xiàn)乙酸提供的乙酰CoA能夠有效恢復(fù)由oxamate造成的多個組蛋白（H3K9/18/27和H4K16）乙酰化水平下降的問題。深入的CUT&Tag-seq分析結(jié)果顯示，在hTSC合體化過程中，乙酰CoA所“挽救”的乙酰化修飾組蛋白主要存在于合體化啟動、內(nèi)分泌和炎性反應(yīng)等關(guān)鍵功能相關(guān)基因的TSS區(qū)，由此解析了糖酵解-乙酰輔酶A路徑調(diào)控hTSC分化命運的表觀遺傳機制。最后，研究團隊通過小鼠皮下hTSC移植模型發(fā)現(xiàn)，短暫的糖酵解缺乏能夠持續(xù)影響hTSC在體內(nèi)的分化和發(fā)育潛能。

綜上所述，該研究詳細(xì)描繪了人類滋養(yǎng)層干細(xì)胞分化過程中糖脂代謝的模式變化，并揭示了hTSC利用基礎(chǔ)水平糖酵解產(chǎn)生乙酰CoA維持特定組蛋白的乙?；?，在調(diào)控細(xì)胞命運、感知營養(yǎng)、抵御炎癥、增強內(nèi)分泌等重要細(xì)胞功能中發(fā)揮關(guān)鍵的表觀遺傳調(diào)控作用。

這一研究提出了滋養(yǎng)層干細(xì)胞中代謝編程與細(xì)胞命運之間交互調(diào)節(jié)的新機制，為進一步揭示胎盤-胎兒營養(yǎng)分配機理奠定了基礎(chǔ)，并為胎盤發(fā)育障礙相關(guān)疾病的代謝干預(yù)策略提供了科學(xué)數(shù)據(jù)支撐。

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