前言
CAR-T細胞治療技術(shù)，作為現(xiàn)代生物醫(yī)學領(lǐng)域的重大突破，為惡性腫瘤的治療帶來了革命性的變革。該技術(shù)通過基因工程改造患者自身的T細胞，使其能夠精準識別并攻擊腫瘤細胞，從而實現(xiàn)了對癌癥的個性化、靶向性治療。CAR-T細胞治療不僅展現(xiàn)了極高的治療效率，尤其在血液系統(tǒng)惡性腫瘤治療中取得了顯著成果，更在實體瘤治療領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大的潛力。
今年8月，英國生物技術(shù)公司Adaptimmune宣布其TCR-T細胞療法Afami-cel已經(jīng)獲得美國FDA批準上市，用于治療晚期滑膜肉瘤。Afami-cel成為全球首款獲批上市的TCR-T療法，標志著腫瘤治療的新里程碑。
TCR抗腫瘤治療的臨床開發(fā)現(xiàn)狀
TCR-T（T細胞受體工程化T細胞）療法自2004年由Khong等從黑色素瘤中分離出首個靶向gp100的TCR以來，已成為癌癥治療領(lǐng)域的新星。該技術(shù)的出現(xiàn)開啟了TCR-T治療的新篇章，尤其是在實體瘤和血液系統(tǒng)惡性腫瘤治療方面的探索逐漸深入。近年來，TCR-T療法的研究和臨床試驗數(shù)量顯著增加，特別是在2017至2019年間，該療法得到了快速發(fā)展。除了基于TCR-肽/MHC相互作用的傳統(tǒng)TCR-T療法外，研究者們還探索了其他基于TCR的免疫治療策略，如利用可溶性TCR與免疫細胞激活基序組成的融合蛋白。2022年，美國FDA批準了首個TCR-T治療產(chǎn)品Kimmtrak，用于治療特定類型的葡萄膜黑色素瘤，這標志著TCR-T療法在實體瘤治療領(lǐng)域取得了重要突破。美國國立衛(wèi)生研究院的臨床試驗數(shù)據(jù)庫中，截至2022年已有超過700項相關(guān)研究被檢索到。這些研究主要聚焦于實體瘤，特別是黑色素瘤，同時也包括腸癌、胃癌、肺癌等多種類型。研究靶點涵蓋了多種TAA（腫瘤相關(guān)抗原）靶點，如NY-ESO-1、MAGE家族蛋白等，以及新抗原如HBV/HPV、KRAS等。
TCR-T在實體瘤治療中的優(yōu)勢
TCR-T療法相較于CAR-T療法在癌癥治療中具有獨特優(yōu)勢。TCR-T能夠識別由MHC分子呈遞的任何抗原，包括胞內(nèi)、胞外抗原以及腫瘤突變產(chǎn)生的新抗原，因此其識別范圍更廣，能夠針對更多類型的腫瘤。相比之下，CAR-T僅識別細胞表面抗原，且需要體外大量制備特異性T細胞，對靶抗原的親和力要求也較高。TCR-T則通過基因工程改造增強了與腫瘤細胞的親和力，對低濃度靶抗原更為敏感，更適合于實體瘤的治療。此外，TCR-T治療在臨床試驗中展現(xiàn)出較低的細胞因子釋放，綜合風險評分低于CAR-T，進一步證明了其在實體瘤治療中的有效性和安全性。特別是，針對新抗原和病毒蛋白的TCR-T治療，因其抗原多表達于細胞內(nèi)，使得TCR比CAR更有可能成功靶向此類抗原，為癌癥治療提供了新的策略和選擇。
TCR-T在實體瘤治療的局限性及應(yīng)對策略
·HLA限制性
HLA編碼基因高度多態(tài)，已鑒定出超過20,000個HLA Ⅰ類等位基因。TCR-T療法依賴TCR與HLA呈遞的抗原特異性識別，因此僅適用于與HLA匹配的細胞或患者。TCR-T療法的應(yīng)用受限于常見的HLA等位基因TCR，如高加索人的HLA-A0201和中國漢族人的HLA-A1101。在TCR產(chǎn)品開發(fā)中，需考慮目標人群HLA亞型的流行，選擇多個不同HLA亞型呈遞的表位，以覆蓋更多患者。
·TCR-T歸巢受限
細胞毒性T淋巴細胞（CTL）通過趨化因子受體與腫瘤分泌的趨化因子相互作用遷移至實體瘤發(fā)揮抗腫瘤作用。研究發(fā)現(xiàn)，通過轉(zhuǎn)導CCR2和CXCR2到TCR-T細胞中，能增強其對表達相應(yīng)趨化因子配體腫瘤的歸巢能力和抗腫瘤效果。此外，化療也能促進T細胞在腫瘤中的歸巢和浸潤。除了改造T細胞，直接引入趨化因子也能增強T細胞的抗腫瘤效應(yīng)。這些研究為優(yōu)化CTL療法提供了新的策略。
·T細胞在體內(nèi)的持久性
過繼性T細胞的持久性對于腫瘤消除和復發(fā)預防至關(guān)重要。臨床試驗顯示，T細胞持久性不足影響療效。為增強T細胞持久性，已開發(fā)多種方法，包括“清淋”減少內(nèi)源性T細胞競爭、去除免疫抑制細胞，以及利用納米顆粒遞送重組白細胞介素IL-2等。此外，通過基因工程改造T細胞信號轉(zhuǎn)導部分，如CD28或4-1BB的細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域，也能提高TCR-T細胞的療效和持久性。這些方法為優(yōu)化過繼性T細胞療法提供了新策略。
TCR-T細胞治療的中國市場
中國TCR-T細胞治療市場規(guī)模迅速擴張，預計未來幾年將保持高速增長態(tài)勢。隨著技術(shù)進步和政策支持，國內(nèi)企業(yè)如香雪生命科學、來恩生物、百吉生物等紛紛加大研發(fā)投入，推動TCR-T療法在更多適應(yīng)癥中的應(yīng)用。最新數(shù)據(jù)顯示，香雪生命科學的TAEST16001注射液作為中國首個IND獲批開展臨床試驗的TCR-T細胞治療新藥，已納入突破性治療品種名單，標志著中國TCR-T細胞治療領(lǐng)域取得重大突破。該產(chǎn)品針對晚期軟組織肉瘤的臨床試驗數(shù)據(jù)表現(xiàn)優(yōu)異，安全性和有效性均獲認可，有望成為中國第一款上市的TCR-T細胞治療藥物。
此外，全球首款TCR-T細胞療法Afami-cel的獲批上市，不僅提振了行業(yè)信心，也為國內(nèi)TCR-T產(chǎn)品的發(fā)展提供了寶貴的經(jīng)驗。
TCR-T免疫治療面臨的挑戰(zhàn)及展望
免疫療法已成為癌癥治療的重要支柱，TCR-T療法作為其中一種高效、安全的免疫療法，正受到廣泛關(guān)注。相較于CAR-T，TCR-T能識別來自表面和細胞內(nèi)的多種蛋白靶點，因此能治療更多類型的癌癥。TCR的高靈敏度使其能被單分子刺激激活，優(yōu)于CAR-T。臨床研究表明，TCR-T在治療實體瘤方面展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢，且近年來TCR-T的臨床試驗數(shù)量急劇增長，如Kimmtrak的FDA批準進一步凸顯其巨大潛力。然而，TCR-T療法在實際臨床應(yīng)用中仍面臨一些挑戰(zhàn)。首先，如何有效識別和選擇針對特定腫瘤抗原的TCR，以實現(xiàn)精準治療是一大難題。其次，TCR-T的制備和擴增過程復雜，成本高昂，限制了其廣泛應(yīng)用。此外，TCR-T治療可能引發(fā)的免疫反應(yīng)和副作用也需要進一步研究和控制。因此，未來需要繼續(xù)優(yōu)化TCR-T療法，提高其安全性和有效性，以更好地服務(wù)于癌癥患者。
參考文獻
1、WANG Q J, YU Z Y, GRIFFITH K, et al. Identification of T-cell receptors targeting KRAS-mutated human tumors［J］. Cancer Immunol Res, 2016, 4(3): 204-214.
2、MAOZ A, RENNERT G, GRUBER S B. T-cell transfer therapy targeting mutant KRAS［J］. N Engl J Med, 2017, 376(7): e11.
3、 DESAI J, GAN H, BARROW C, et al. Phase Ⅰ, open-label, dose-escalation/dose-expansion study of lifirafenib (BGB-283), an RAF family kinase inhibitor, in patients with solid tumors ［J］. J Clin Oncol, 2020, 38(19): 2140-2150.
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