無機磷酸鹽（Pi）是所有生命體必需的常量營養(yǎng)素，幾乎參與所有的生物過程，在物質合成、呼吸作用、光合作用、能量轉換、信號傳導等生理過程中發(fā)揮不可或缺的作用。生物體內磷酸鹽水平受到嚴格的調控，磷酸鹽的缺失或過量會對生物體造成重大疾病，包括心功能障礙，佝僂病，骨軟化癥及血管鈣化等。細胞通過控制磷酸鹽的攝取和外排來維持細胞水平的磷酸穩(wěn)態(tài)。
其中，XPR1是目前哺乳動物中唯一被鑒定的磷酸鹽外排轉運蛋白，其功能異常會導致人類神經系統(tǒng)疾病原發(fā)性家族性腦鈣化和腎范可尼綜合征。XPR1包含一個可溶的SPX結構域和一個跨膜結構域，其中SPX結構域是一個保守的多磷酸肌醇（InsPP）傳感器， SPX結構域通過監(jiān)控細胞內InsPP的濃度，調控XPR1蛋白外排磷酸鹽的活性。然而，XPR1外排磷酸根以及其活性被SPX結構域調控的分子機制仍然未知。
2024年8月21日，中國科學院物理研究所/北京凝聚態(tài)物理國家研究中心軟物質與生物物理實驗室姜道華團隊在 Nature 期刊發(fā)表了題為：Human XPR1 structures reveal phosphate export mechanism 的研究論文。
該研究利用冷凍電鏡單顆粒技術重構出磷酸鹽轉運蛋白XPR1處于不同構象的高分辨率結構，首次揭示了XPR1外排磷酸根離子的門控機制和SPX結構域的調控機制。
在這項研究中，研究團隊解析了XPR1結構處于關閉、開放和結合肌醇-6磷酸的三種不同構象，首次發(fā)現(xiàn)XPR1以二聚體形式組裝?；诮Y構和功能結果，研究團隊提出了XPR1門控機制和SPX結構域的調控機制模型。
在XPR1跨膜結構域中包含三個由正電氨基酸形成的結合位點，磷酸根通過靜電相互作用被這三個位點識別和結合。XPR1門控機制主要由TM9b的構象變化介導，當磷酸根結合于位于細胞膜中間的位點二時，通過與W573相互作用，引發(fā)TM9b構象變化，使XPR1處于打開狀態(tài)，形成一個貫通細胞膜的磷酸根通道（圖1）。而SPX結構域可以通過感受細胞內磷酸肌醇的濃度來調控XPR1外排磷酸根離子的通量：當細胞內磷酸根濃度較低時，多磷酸肌醇濃度降低，SPX結構域呈動態(tài)構象，XPR1的C-loop結合在位點一附近并限制磷酸根進入蛋白通道入口；當細胞內磷酸根濃度升高時，多磷酸肌醇濃度升高，SPX結構域結合多磷酸肌醇并轉換為穩(wěn)定構象，穩(wěn)定狀態(tài)的SPX結構域與C-loop相互作用，使其遠離磷酸根入口，從而促進磷酸根的外排 （圖2）。由于磷酸根結合位點，TM9和C-loop，以及SPX結構域在酵母SYG1，植物PHO1和其他動物中的XPR1中高度保守，因此，研究團隊推測這些蛋白應該采用類似的機制來維持磷酸根的穩(wěn)態(tài)。
圖1：XPR1不同構象的結構
圖2：XPR1磷酸鹽轉運調節(jié)機制模型
該研究發(fā)現(xiàn)了XPR1的結構類似于轉運蛋白，但是采取一種新穎的類似于通道蛋白的門控機制外排磷酸根，顯著不同于絕大多數(shù)轉運蛋白采用的交替開放的轉運機制。此外，該研究首次闡明了SPX結構域通過結合多磷酸肌醇調節(jié)XPR1的通量，提出多磷酸肌醇感知和磷酸根輸出之間的耦合機制，這些發(fā)現(xiàn)對人體磷酸根穩(wěn)態(tài)的研究至關重要。
中國科學院物理研究所姜道華特聘研究員為論文通訊作者。華中科技大學與物理所聯(lián)合培養(yǎng)博士生顏芮、物理所博士后陳慧文、物理所博士生劉傳宇及北京大學現(xiàn)代農業(yè)研究院趙珺為論文共同第一作者。此外，物理所博士生武迪也為本研究提供了幫助。該研究得到國家基金委和中國科學院的資助。冷凍電鏡數(shù)據收集得到中國科學院物理研究所冷凍電鏡中心及軟物質公共儀器平臺和北京大學現(xiàn)代農業(yè)研究院生物微觀結構研究平臺的技術支持。
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