在剛剛結束的2024年美國眼科學(xué)會(huì )（AAO）年會(huì )上，信達生物公布了其重組人血管內皮 生長(cháng)因子受體（VEGFR）-抗體-人補體受體1 (CR1) 融合蛋白Efdamrofusp alfa（IBI302）在新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性（nAMD）的臨床II期數據，引起眾多參會(huì )者關(guān)注。
IBI302在II期研究中展現出了積極的治療效果，并且展現了長(cháng)間隔的給藥潛力。在nAMD治療領(lǐng)域，VEGF藥物已成為重要治療手段，但存在藥物頻繁注射的問(wèn)題，此次IBI302展現出的長(cháng)間隔給藥潛力，或將對眼科VEGF賽道帶來(lái)新的競爭格局。
差異化競爭優(yōu)勢，助力IBI302出圈
IBI302是信達生物在2012年自圓祥生命科技（前稱(chēng)：ProtevoBio）引進(jìn)的一款同時(shí)靶向VEGFR和CR1的雙特異性融合蛋白。其N(xiāo)端為VEGF結合域，能夠與VEGF家族結合阻斷VEGF介導的信號通路，從而抑制血管新生，降低血管滲透性；C端為補體結合域，能夠通過(guò)特異性結合C3b和C4b，抑制補體經(jīng)典途徑和旁路途經(jīng)的激活，減輕補體活化介導的炎癥反應。IBI302潛在通過(guò)同時(shí)抑制VEGF介導的新生血管生成和補體活化通路，發(fā)揮治療作用。
本次公布的IBI302在nAMD受試者中的II期臨床研究中，132例受試者以1:1:1隨機分配至IBI302 6.4 mg組、IBI302 8.0mg組、阿柏西普2.0mg組。研究結果顯示：第40周時(shí)，IBI302 6.4 mg組與8.0 mg組研究眼最 佳矯正視力（BCVA）改善情況非劣效于對照組：第40周時(shí)，IBI302 6.4 mg組、IBI302 8.0 mg組、阿柏西普 2.0 mg組BCVA較基線(xiàn)變化均值分別為+10.5、+11.0、+9.8個(gè)ETDRS字母數。在解剖學(xué)療效終點(diǎn)上，第40周時(shí)，IBI302 6.4 mg組與8.0 mg組中央視網(wǎng)膜厚度（CST）較基線(xiàn)改善的均值分別為-163.19 μm、-184.46 μm，阿柏西普 2.0 mg組為-108.23 μm。
臨床試驗中最值得一提的是，觀(guān)察到了IBI302長(cháng)間隔給藥的潛能：IBI302 6.4mg組與8.0mg組維持Q12W（每12周1次）給藥間隔的受試者比例分別為81%、88%。基于這一結果，在III期臨床研究（STAR）增加了IBI302維持Q16W給藥間隔的治療隊列。
眼科VEGF賽道，長(cháng)效產(chǎn)品研發(fā)是趨勢
年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）是世界三大常見(jiàn)的致盲因素之一，堪稱(chēng)老年人的“視力殺手”。據《中國年齡相關(guān)性黃斑變性臨床診療指南(2023年)》顯示，2040年全球AMD患者數量預計將達到2.88億例。
AMD進(jìn)展到晚期稱(chēng)為nAMD，病理表現為新生和異常的血管在黃斑下不受控制地生長(cháng)，能使人在短時(shí)間內視力迅速下降、視物變形，造成快速和嚴重的視力喪失。
nAMD的成因主要是視網(wǎng)膜色素上皮層下面產(chǎn)生異常的脈絡(luò )膜新生血管，作為不成熟的毛細血管，它們可導致黃斑區出現滲漏、出血、脂質(zhì)沉積等。當前臨床上針對nAMD的標準療法是眼球玻璃體內注射抗VEGF抑制劑。
目前，全球已獲批用于治療nAMD的抗VEGF藥物共有5款：羅氏/諾華的雷珠單抗（Lucentis）；諾華的布西珠單抗（Beovu）、再生元/拜耳的阿柏西普（Eylea）；康弘藥業(yè)的康柏西普（Langmu）和羅氏的法瑞西單抗（Vabysmo）。
這些藥物主要通過(guò)玻璃體腔注射，其中除了法瑞西單抗外，其余四款均為單靶點(diǎn)VEGF藥物。對于單靶點(diǎn)VEGF藥物來(lái)說(shuō)，由于半衰期短，通常需要多次進(jìn)行玻璃體腔注射，才能達到治療目的。一般來(lái)說(shuō)，患者每1-2個(gè)月就要進(jìn)行復查和注射，這不僅導致依從性差，還容易增加眼內炎癥等風(fēng)險。因此，延長(cháng)藥物注射間隔的長(cháng)效療法是未來(lái)的方向。
這一趨勢在法瑞西單抗已得到驗證。法瑞西單抗是一款雙特異性抗體，可同時(shí)阻斷兩條致病關(guān)鍵通路——血管生成素-2（Ang-2）和VEGF-A，這兩種通路都能破壞血管的穩定性，使血管發(fā)生滲漏，增加炎癥的發(fā)生。同時(shí)靶向這兩條通路可以起到一定的互補作用，因此法瑞西單抗可在原有抑制新生血管生成的基礎上同時(shí)提高血管穩定性，降低血管異常滲漏。
更重要的是，法瑞西單抗只需每4個(gè)月注射一次，每年僅需注射3次。憑借便捷的給藥方式，法瑞西單抗后來(lái)居上。 2023年，其年銷(xiāo)售額達到26億美元，2024上半年銷(xiāo)售收入幾近翻倍，達到20.27億美元（+93%）。
長(cháng)效產(chǎn)品，各顯神通
為了降低抗VEGF藥物的給藥頻次，藥企從多個(gè)方面努力：開(kāi)發(fā)雙抗產(chǎn)品、利用新型遞送系統、開(kāi)發(fā)基因療法等。
在雙抗領(lǐng)域，國內除信達外，榮昌生物的RC28進(jìn)度靠前。RC28是榮昌生物開(kāi)發(fā)的一款VEGF/FGF雙靶標融合蛋白藥物，目前處于III期臨床研究。在治療nAMD的初步研究結果顯示，RC28（0.5mg~2.0mg）表現出良好的安全性及耐受性，試驗中發(fā)生的不良事件大多為輕度或中度。第48周時(shí)，RC28注射液0.5、1.0和2.0mg組的BCVA和黃斑中心區視網(wǎng)膜厚度均能得到明顯改善。
在新型遞送系統開(kāi)發(fā)方面，EyePoint Pharmaceuticals公司開(kāi)發(fā)了針對nAMD的長(cháng)效產(chǎn)品EYP-1901，其是伏羅尼布的長(cháng)效版本。伏羅尼布是國內貝達藥業(yè)開(kāi)發(fā)的一款（VEGFR）/ 血小板衍化生長(cháng)因子受體（PDGFR）抑制劑，可間歇地抑制VEGFR/PDGFR，實(shí)現抑制血管生成作用。
EYP-1901的活性成分即為伏羅尼布，公司通過(guò)EyePoint緩釋系統Durasert，可實(shí)現EYP-1901在玻璃體內至少6個(gè)月釋放。臨床數據顯示，相比對照組（阿柏西普），EYP-1901在BCVA上達到了非劣效性，2mg和3mg EYP-1901劑量組分別僅比對照組差-0.3和-0.4個(gè)字母。次要終點(diǎn)方面，2mg和3mg?EYP-1901劑量組分別減少了89％和85％的治療負擔，分別有65％和64％的患者在六個(gè)月內無(wú)需接受任何補充治療。
在基因療法方面，國內眼科龍頭康弘藥業(yè)開(kāi)發(fā)的新一代nAMD基因治療藥物KH631，是國內首 個(gè)用于治療nAMD的基因治療產(chǎn)品。目前已完成國內和美國Ⅰ期臨床試驗首例給藥。臨床試驗結果顯示，KH631可顯著(zhù)降低患者抗VEGF藥物的注射頻次、未出現藥物相關(guān)的不良反應。
隨著(zhù)人口老齡化的增加，眼科市場(chǎng)將是一塊流淌著(zhù)奶與蜜之地。在這塊肥沃的土地上，只有真正瞄準臨床需求者，才能立于不敗之地。現在，靶向VEGF眼科藥物的長(cháng)效時(shí)代已來(lái)臨。
參考來(lái)源：
1.信達AAO年會(huì )報告
2.https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2022-10-2.
3.Lu Y, Yu X, Chen Y, et al. Safety and Efficacy of Multiple Escalating Doses of RC28-E for Neovascular Age-Related Macular Degeneration: A Phase 1b Trial. Ophthalmol Ther. Published online July 20, 2024. doi:10.1007/s40123-024-00994-z.
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