Cell子刊：井然等人揭示增強(qiáng)iPSC-CAR-T細(xì)胞抗腫瘤效果新方法

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作者：王聰來(lái)源：生物世界

2024-11-11

自2017年以來(lái)，美國(guó)FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了6款CAR-T細(xì)胞療法上市，用于治療白血病、淋巴瘤等血液類癌癥，展現(xiàn)了讓人印象深刻的強(qiáng)大效果。

嵌合抗原受體T細(xì)胞療法（CAR-T細(xì)胞療法）的出現(xiàn)，是近年來(lái)癌癥免疫治療領(lǐng)域的一大突破，自2017年以來(lái)，美國(guó)FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了6款CAR-T細(xì)胞療法上市，用于治療白血病、淋巴瘤等血液類癌癥，展現(xiàn)了讓人印象深刻的強(qiáng)大效果。

然而，CAR-T細(xì)胞療法通常依賴于從患者自身提取干細(xì)胞并進(jìn)行基因工程改造，由于復(fù)雜的流程和高度定制化，導(dǎo)致價(jià)格極其高昂，動(dòng)輒數(shù)十萬(wàn)美元的天價(jià)極大地限制了CAR-T細(xì)胞療法的廣泛應(yīng)用。為了解決這一難題，許多科學(xué)家和醫(yī)藥公司開(kāi)始開(kāi)發(fā)現(xiàn)貨型CAR-T細(xì)胞療法（off-the-shelf CAR-T），有望實(shí)現(xiàn)讓細(xì)胞治療從一個(gè)自體移植的復(fù)雜療法變成一個(gè)異體移植的藥物。

闡明T細(xì)胞的發(fā)育機(jī)制，可以在體外指導(dǎo)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）向T細(xì)胞分化，從而促進(jìn)基于T細(xì)胞的現(xiàn)貨型免疫治療。

2024年11月5日，哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院George Daley團(tuán)隊(duì)（井然博士為第一作者）在 Cell 子刊 Cell Stem Cell 上發(fā)表了題為：Maturation and persistence of CAR T cells derived from human pluripotent stem cells via chemical inhibition of G9a/GLP 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)，組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶G9a/GLP是T細(xì)胞命運(yùn)的抑制因子，化學(xué)抑制G9a/GLP能夠誘導(dǎo)人iPSC來(lái)源的CAR-T細(xì)胞的成熟和持久性，從而產(chǎn)生更強(qiáng)、更持久的抗腫瘤活性。

該團(tuán)隊(duì)此前開(kāi)發(fā)了一種完全不依賴基質(zhì)細(xì)胞的T細(xì)胞分化平臺(tái)，這有效簡(jiǎn)化了iPSC到T細(xì)胞的分化流程，顯著提高了分化效率和成熟度，為后續(xù)的高通量篩選奠定了基礎(chǔ)。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)使用上述不依賴基質(zhì)細(xì)胞的人iPSC-T細(xì)胞分化平臺(tái)，篩選了影響T細(xì)胞分化的表觀遺傳調(diào)控因子，確定了組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶G9a/GLP作為T(mén)細(xì)胞命運(yùn)的抑制因子。

該研究發(fā)現(xiàn)，在造血干細(xì)胞/祖細(xì)胞（HSPC）分化的特定時(shí)間窗內(nèi)，G9a/GLP的抑制可使細(xì)胞命運(yùn)向淋巴系傾斜。抑制G9a/GLP促進(jìn)了斑馬魚(yú)胚胎造血過(guò)程中淋巴樣細(xì)胞的產(chǎn)生，這表明了G9a/GLP功能在進(jìn)化上的保守性。

更重要的是，化學(xué)抑制G9a/GLP有助于成熟的iPSC-T細(xì)胞的產(chǎn)生，而iPSC-T細(xì)胞具有與外周血αβ T細(xì)胞相似的轉(zhuǎn)錄特征。

通過(guò)基因工程改造表達(dá)嵌合抗原受體（CAR）后，經(jīng)過(guò)表觀遺傳工程改造的iPSC-CAR-T細(xì)胞在體外表現(xiàn)出增強(qiáng)的效應(yīng)功能，并且在異種移腫瘤再挑戰(zhàn)模型中表現(xiàn)出持久的抗腫瘤活性。