自免市場越來越火熱，內卷問題也無法避免。
典型如IL-23靶點。2023年，全球IL-23抑制劑銷售額超過200億美元，是最有前景的領域之一。
巨大市場面前，競爭不止。也正因此，在海外，IL-23堪稱最卷的靶點之一，強生、艾伯維、禮來等巨頭都被裹挾其中。
當然，海外藥企也并未陷入無休止的同質化競爭，而是不斷將IL-23抑制劑的研發(fā)推向新高度。
從分子的迭代，到首發(fā)適應癥的差異化選擇，再到口服劑型的突圍，海外MNC為我們展示了一個關于“內卷”的標準答案。
強生的自我迭代
IL23是自身免疫疾病的“關鍵啟動者”。
其主要由樹突狀細胞和巨噬細胞表達，在T細胞介導的免疫反應中處于更上游的位置，因此可能會造成嚴重的免疫級聯(lián)放大效應。
例如，在銀屑病發(fā)病機制中，當 IL23過度產生時會促進Th17細胞產生大量細胞因子，導致人體陷入“細胞因子增加——角質活化——活化的角質促進細胞因子增加”的無限循環(huán)。
因此，阻斷IL23表達是自身免疫疾病的重要治療方法。在實際應用中，IL-23抑制劑也展現(xiàn)了極為突出的潛力。
當然，IL-23抑制劑并不會局限在銀屑病領域，在克羅恩病等領域也同樣擁有極大的想象空間。
IL-23主要在腸道中表達，對維護腸道穩(wěn)態(tài)發(fā)揮重要作用，而過度表達則會造成腸道炎癥。所以IL-23抑制劑對克羅恩病和潰瘍性結腸炎也具有明顯療效。
不管是腸炎還是銀屑病等領域，都是超級市場，因此也吸引了諸多藥企的入局。其中最早上市的是強生的烏司奴單抗，于2008年獲批，時至今日已經(jīng)成為一款年銷售額突破百億美元的超級大單品。
不過，強生并沒有滿足于烏司奴單抗的布局。
IL-23由p19亞基和p40亞基共同組成，其中p40亞基由IL23和IL12共享，因此靶向p40亞基的效果會更差。
強生的烏司奴單抗就是靶向IL-23的p40亞基，因為對IL-23的靶向定位作用不夠精準，長期療效遜于諾華的司庫奇尤單抗。
在二者頭對頭臨床試驗中，治療中重度銀屑病患者52周后，司庫奇尤單抗組銀屑病面積和嚴重程度指數(shù)減少90%患者比例(PASI 90反應)的患者比例為73.3%，烏司奴單抗組達到PASI 90患者比例為59.8%。
為此，強生推出了二代抑制劑古塞奇尤單抗，靶向IL-23獨有的p19亞基，短期療效不及司庫奇尤單抗，12周PASI90應答率，司庫奇尤單抗高于古塞奇尤單抗；
但在長期療效層面，古塞奇尤單抗則是占據(jù)優(yōu)勢。48周PASI90應答率，古塞奇尤單抗高于司庫奇尤單抗。
2017年，古塞奇尤單抗獲批上市，成為了強生在IL-23靶點的第二增長曲線。2023年，古塞奇尤單抗的銷售額已經(jīng)達到31.5億美元。
艾伯維的截胡
盡管強生的古塞奇尤單抗是二代抑制劑的開創(chuàng)者，但成績最 好的卻是艾伯維的瑞莎珠單抗。
從獲批時間來看，2019年瑞莎珠單抗才上市，相比古塞奇尤單抗晚了2年。但在艾伯維的推廣下，瑞莎珠單抗的銷售額迅速上漲，2023年銷售額高達77.6億美元，是古塞奇尤單抗的2.5倍。
這背后，根本原因有二。
第一，藥物本身的差異化。古塞奇尤單抗在第0周和第4周需要注射一針（誘導期），隨后在維持期每8周注射一針。這意味著，在第一年，患者需要注射7針古塞奇尤單抗。進入第二年及以后，每年僅需注射6針。瑞莎珠單抗臨床療效與古塞奇尤單抗相當，且一年只需用藥4次，患者的依從性更高。
第二，適應癥的差異化。兩者的適應癥獲批節(jié)奏，不完全相同。在銀屑病之外，2022年瑞莎珠單抗獲FDA批準用于治療克羅恩病，由此成為首個獲批治療這一患者群體的專一靶向IL-23的抑制劑。同年11月，艾伯維在歐洲戰(zhàn)場又傳來捷報，瑞莎珠單抗獲歐盟委員會批準上市用于治療克羅恩病。
而古塞奇尤單抗則是在2024年，才收獲了潰瘍性腸炎的適應癥，突破了銀屑病的限制。
競爭的同時，更追求差異化，也在其他藥企的理念中得到了體現(xiàn)。比如，禮來的Mirikizumab便是以潰瘍性結腸炎作為首個適應癥獲批上市的。
在這一邏輯下，讓部分后來者知難而退。2023年6月1日，阿斯利康宣布退出IL-23抑制劑之爭。原因不是有效性問題，也不是安全性缺陷，而是競爭格局因素。
當時，阿斯利康的brazikumab治療克羅恩病和潰瘍性結腸炎，均只進入Ⅱ期臨床試驗階段，已經(jīng)不占優(yōu)勢。
強生再次出招
有人退出，有人加碼。時至今日，IL-23抑制劑的競爭依舊激烈。
11月18日，強生的一則官宣，意味著該領域進入了新的高度。當日，強生宣布，ICONIC-LEAD臨床獲得頂線結果，意味著全球第一個選擇性阻斷IL-23受體的靶向口服肽Icotrokinra即將上市。
結果顯示，該研究的雙重主要終點均已達到。
治療第16周，相比于安慰劑組，Icotrokinra組患者達到PASI 90的比例更高，達到了49.6%，安慰劑組只有4.4%；實現(xiàn)IGA 0/1的比例也更高，達到64.7% ，安慰劑組8.3%。
患者的應答率，隨著用藥時間的增加而提高。在第24周時，Icotrokinra組分別有64.9%和74.1%的患者，達到PASI 90和IGA 0/1。
從效果來看，口服制劑并不占優(yōu)勢。比如，患者使用瑞莎珠單抗16周后的PASI 90的比例達到65.6%，與Icotrokinra用藥24周的效果相當。
不過，口服制劑的優(yōu)勢，仍然能夠與強生現(xiàn)有的管線形成互補。強生副總裁Liza O'Dowd便表示，Icotrokinra可能有助于解決斑塊狀銀屑病患者的需求和偏好。
在銀屑病的口服制劑領域，Icotrokinra具有顯著優(yōu)勢。
放眼全球，斑塊狀銀屑病領域目前僅安進的阿普米司特和百時美施貴寶的氘可來昔替尼為口服藥物。其中，氘可來昔替尼被視為該領域的新星。
但眼下，若是Icotrokinra獲批，勢必會對其造成打擊。
在療效層面，氘可來昔替尼第16周的PASI 90比例在27-36%左右，24周的PASI 90比例也只在32%-42%之間。正所謂神仙打架，氘可來昔替尼遭殃。
總結
從烏司奴單抗開始，到如今的Icotrokinra的迭代，IL-23靶點給我們充分展示了競爭的內核：既要內卷，更要外卷。
未來，國內藥企也會參與IL-23抑制劑領域的角逐。期待他們也能夠通過差異化突圍的方式，占據(jù)一席之地。
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