盡管CAR T細(xì)胞在一些血液惡性腫瘤中取得了巨大的成功，但它對(duì)實(shí)體癌患者的療效有限。近年來(lái)的一些嘗試是通過(guò)給CAR-T加裝額外的共表達(dá)細(xì)胞因子來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤免疫微環(huán)境的改善。
近日，來(lái)自貝勒醫(yī)學(xué)院和德克薩斯州兒童癌癥中心的一個(gè)團(tuán)隊(duì)就報(bào)告了共表達(dá)IL-15的GPC3 CAR-T的I期臨床結(jié)果。
相關(guān)成果發(fā)表于Nature上。
IL-15共表達(dá)CAR-T的設(shè)計(jì)思路
CAR T細(xì)胞在實(shí)體瘤患者中的療效有限，部分原因是腫瘤微環(huán)境（TME）中存在抑制性信號(hào)，這些信號(hào)會(huì)阻斷免疫反應(yīng)，同時(shí)缺乏腫瘤特異性T細(xì)胞存活和發(fā)揮最佳功能所需的輔助因子，例如說(shuō)細(xì)胞因子（如IL-15，IL-2等等）。IL-15對(duì)CD8+記憶T細(xì)胞的形成、線粒體代謝以及抗原經(jīng)驗(yàn)T細(xì)胞的擴(kuò)增和持久性至關(guān)重要。在非臨床模型中，CAR T細(xì)胞中共表達(dá)IL-15可顯著增強(qiáng)其擴(kuò)增、持久性和誘導(dǎo)腫瘤完全消退的能力。然而，由于人體臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)有限，IL-15共表達(dá)CAR-T的效果和安全性早先并不為人所知。
在這里，研究人員分別兩次利用逆轉(zhuǎn)錄病毒將GPC3和iC9.IL-15轉(zhuǎn)導(dǎo)入T細(xì)胞中。
這里的iC9是在CAR-T中加入的caspase 9安全開(kāi)關(guān)，Caspase-9是細(xì)胞凋亡信號(hào)通路的啟動(dòng)酶，在細(xì)胞凋亡過(guò)程中起著關(guān)鍵作用。當(dāng)細(xì)胞受到某些刺激或損傷時(shí)，Caspase-9會(huì)被激活，進(jìn)而觸發(fā)一系列信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。利用這一原理制造的CAR-T也是如此，這些轉(zhuǎn)基因細(xì)胞在特定條件下（如暴露于某種小分子化合物）時(shí)，iCasp9會(huì)被激活，從而觸發(fā)細(xì)胞凋亡。
觸媒就是rimiducid，rimiducid是Bellicum公司開(kāi)發(fā)的小分子化合物，一旦使用就能激活iC9，誘導(dǎo)CAR-T凋亡。不過(guò)一直以來(lái)rimiducid的使用并沒(méi)有想象中的那樣盡善盡美，早先Bellicum想要利用rimiducid的嘗試就很快遇到了劑量限制性毒性，公司管線也全部失敗。
不過(guò)這次，似乎并沒(méi)有出現(xiàn)這一問(wèn)題，反而與先前估測(cè)的相反，使用起始劑量被低估了。
更有趣的是，當(dāng)這些T細(xì)胞不攜帶GPC3 CAR時(shí)，表達(dá)iC9.IL-15結(jié)構(gòu)的T細(xì)胞在輸注到體內(nèi)后不久就無(wú)法檢測(cè)到了。這表明這些細(xì)胞的體內(nèi)擴(kuò)增是依賴(lài)于抗原的，即它們需要遇到特定的抗原才能增殖。而且IL-15介導(dǎo)的T細(xì)胞也沒(méi)有出現(xiàn)惡性轉(zhuǎn)化的征兆。
當(dāng)研究人員嘗試消除表達(dá)iC9.IL-15的細(xì)胞時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)循環(huán)中CAR陽(yáng)性細(xì)胞和CAR/IL-15雙陽(yáng)性細(xì)胞的數(shù)量也減少了。這表明IC9.IL-15可能以某種方式促進(jìn)了CAR T細(xì)胞的存活或增殖。
總的來(lái)說(shuō)，IL-15共表達(dá)的GPC3 CAR-T在設(shè)計(jì)上更有利于增殖，在rimiducid控制下似乎更加安全，當(dāng)然持久性尚未能保證。
IL-15 GPC3 CAR-T vs GPC3 CAR-T
為了展現(xiàn)出IL-15共表達(dá)對(duì)CAR-T的影響，研究人員將臨床分為兩組。
組群1的患者來(lái)自擁有肝細(xì)胞性肝癌(HCC)的成人和患有GPC3表達(dá)實(shí)體瘤的兒童(NCT02905188和NCT02932956)，這些患者只接受沒(méi)有IL-15共表達(dá)的GPC3 CAR T細(xì)胞，雖然安全良好，但這些CAR-T并不產(chǎn)生客觀的抗腫瘤反應(yīng)。
而組群2同樣來(lái)自于患有表達(dá)GPC3的實(shí)體瘤的成人(NCT05103631)和兒童(NCT04377932)，但這些患者接受IL-15共表達(dá)的GPC3 CAR T細(xì)胞，33% (4/12)的受試者表現(xiàn)出客觀的抗腫瘤反應(yīng)，66% (8/12)的受試者經(jīng)歷了至少4周的穩(wěn)定疾病。接受IL-15共表達(dá)的GPC3-CAR T細(xì)胞治療的患者有較高的細(xì)胞因子釋放綜合征發(fā)生率（CRS），但通過(guò)額外的藥物治療（可通過(guò)IL-1/IL-6阻斷來(lái)控制，或通過(guò)激活可誘導(dǎo)的caspase 9安全開(kāi)關(guān)來(lái)迅速改善），癥狀很快得到緩解。
圖：GPC3 CAR T細(xì)胞在患者體內(nèi)誘導(dǎo)顯著的抗腫瘤反應(yīng)
對(duì)于這一結(jié)果論文的通訊作者Andras Heczey博士表示，這些發(fā)現(xiàn)鼓舞人心，標(biāo)志著在提高CAR T細(xì)胞治療兒童和成人實(shí)體瘤療效方面邁出了重要一步。
考慮到需要調(diào)節(jié)rimiducid的用量來(lái)避免對(duì)CAR-T持久性的影響，研究人員的下一步動(dòng)作是打算確定rimiducid的用量閾值，并逐步爬升CAR-T的劑量。
參考來(lái)源：David Steffin et al, Interleukin-15-armoured GPC3 CAR T cells for patients with solid cancers, Nature (2024). DOI: 10.1038/s41586-024-08261-8
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