Cell重磅：揭開人類身高的遺傳模式

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來源：生物世界

2024-12-02

人類身高是一個非常典型的復雜形狀，它不是由單個基因決定，而是被認為由多個基因組成的調控網絡所影響，其中每個基因對身高的影響通常只有幾毫米，迄今發(fā)現的對身高影響最大的基因突變FBN1E1297G也只影響了約4厘米。

此外，整體身高通常被認為是身體不同區(qū)域（例如脊柱、腿部）分區(qū)生長的結果，例如，相同身高的人，腿長可能并不一樣，從而導致身體的比例不同。人類身高如此多樣性的變化源自構成長骨生長板（也就是骨骺線）的軟骨細胞的調控變化。然而，目前我們缺乏對人類骨骼中軟骨細胞的表觀遺傳調控和基因表達的了解，因此無法理解控制身高生物學的基本調控機制。

近日，哈佛大學醫(yī)學院的研究人員在國際頂尖學術期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Functional genomics of human skeletal development and the patterning of height heritability 的研究論文。該研究揭示了人類骨骼發(fā)育的功能基因組學和身高遺傳模式。

Functional genomics of human skeletal development and the patterning of height heritability

在探索復雜、高度多基因性狀的遺傳基礎的過程中，人們正在對越來越大的樣本量進行全基因組關聯研究（GWAS），以識別性狀建立相關的遺傳突變。

這種方法已應用于人類各種表型研究，從體質特征（例如身高、體重指數）到常見疾病（例如阿爾茨海默病、糖尿病等）。例如，一項針對身高的GWAS薈萃分析，涉及500多萬人，揭示了約1.2萬個與潛在相關突變位點，這些位點主要位于非編碼調控元件區(qū)域。通過大規(guī)模的遺傳學和轉錄組學研究證實了非編碼基因組對復雜性狀的重要性，這些研究揭示了大量非編碼突變如何通過近端（順式調控）和遠端（即反是調控）機制影響基因的轉錄調控。因此，復雜性狀可能通過在轉錄水平上起作用的廣泛調控網絡來控制，但會受到相關細胞類型突變的表觀遺傳背景的影響。

這些研究還表明，對于某些復雜性狀，基因關聯的分布會遍及整個基因組，其潛在遺傳結構是大量多基因的，甚至是“全基因的”，即小效應貢獻分散在整個基因組中?？偟膩碚f，這解釋了歸因于每個性狀的很大一部分變異性。這些小效應通過反式效應被綜合起來，即遺傳變異影響那些與性狀“相關”的“外周”基因，這些基因通過與性狀相關的細胞調控網絡（例如通過轉錄調節(jié)關系）更直接地整合到那些更“核心”的性狀生物學相關的基因上。身高被認為很可能是極度多基因遺傳的。然而，身高在多大程度上符合從全基因模型概念化中得出的預期，仍有待通過在相關細胞類型上生成的調控網絡數據進行驗證。換句話來說，目前普遍缺乏一種方法來建立一個客觀的框架，以檢驗任何特定的復雜性狀是否符合全基因性。

在這項新研究中，研究團隊提出了一種新方法來測試身高這一被研究最多的復雜性狀的全基因性特征。

首先，研究團隊通過從發(fā)育中的人類骨骼不同生長板的軟骨細胞樣本中生成大量的表觀遺傳和轉錄組學圖譜，發(fā)現了塑造人類骨/關節(jié)發(fā)育的新型調控網絡。軟骨細胞是人體骨骼發(fā)育過程中重要的身高生物學基礎。

由于整體身高通常被認為是身體不同區(qū)域（例如脊柱、腿部）分區(qū)生長的結果，因此，研究團隊還闡明了發(fā)育中骨骼具有區(qū)域特異性的調控網絡，解析了骨骼元件特異性變異和整體作用變異對骨骼生長的調控影響，揭示了調控多效性在控制身高變化中的首要重要性。

接下來，研究團隊利用這一龐大的數據集，結合GIANT聯盟和英國生物樣本庫（UK Biobank）最近對身高全基因組關聯研究（GWAS）進行的大規(guī)模薈萃分析，探索表觀遺傳修飾、基因表達、調控變異和身高之間的關系。

對身高全基因組關聯研究（GWAS）進行的大規(guī)模薈萃分析