Nature子刊：傅陽心/彭華團隊開發(fā)雙功能抗癌融合蛋白，在清除Treg的同時激活CD8+T細胞

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作者：BW 來源：生物世界

2024-12-03

腫瘤免疫微環(huán)境復(fù)雜而多變。在腫瘤微環(huán)境這個戰(zhàn)場之中，免疫激活細胞和免疫抑制細胞雙方持續(xù)交戰(zhàn)，免疫激活細胞要想直搗黃龍，殺滅腫瘤細胞，必須先沖破免疫抑制細胞的阻礙。

腫瘤免疫微環(huán)境復(fù)雜而多變。在腫瘤微環(huán)境這個戰(zhàn)場之中，免疫激活細胞和免疫抑制細胞雙方持續(xù)交戰(zhàn)，免疫激活細胞要想直搗黃龍，殺滅腫瘤細胞，必須先沖破免疫抑制細胞的阻礙。然而免疫激活細胞CD8+T持續(xù)作戰(zhàn)、疲憊不堪，體力逐漸耗竭，大部分都趨于耗竭狀態(tài)，即使兵源有所補充（引流淋巴結(jié)遷移至腫瘤），但因數(shù)量差異懸殊迅速敗陣。免疫抑制細胞如Treg（調(diào)節(jié)性T細胞）、MDSC（髓源性抑制細胞）等數(shù)量眾多，力量強大，手段多樣，持續(xù)壓制著CD8+T的功能。

如何扭轉(zhuǎn)戰(zhàn)局？常規(guī)的腫瘤蛋白藥物要么集中精力于鼓舞免疫激活細胞的士氣（阻斷PD-1/L1等抑制通路），不斷輸送兵源（細胞因子活化或使用抗體激活T細胞第一、二信號），要么直接投放針對免疫抑制細胞的武器，進行大規(guī)模殺傷（使用抗體進行清除或阻斷細胞向腫瘤的遷移）。

那么，能不能在對免疫抑制細胞進行殺傷的同時將補給和兵源精確的投送給免疫激活細胞呢？

2024年12月2日，清華大學傅陽心教授團隊和中國科學院生物物理研究所彭華研究員（現(xiàn)為廣州國家實驗室研究員）團隊在 Nature Biomedical Engineering 期刊發(fā)表了題為：Concurrent intratumoural Treg cell depletion and CD8+ T cell expansion via a cleavable anti-4-1BB–interleukin-15 fusion protein 的研究論文。

該研究通過構(gòu)建anti-4-1BB抗體和IL-15-IL-15Rα（Super IL-15）的融合蛋白，實現(xiàn)對腫瘤浸潤的Treg細胞特異性地清除以及對CD8+T細胞的激活，在有效增強抗腫瘤免疫反應(yīng)的同時避免IL-15-IL15Rα引起的副作用。

Concurrent intratumoural Treg cell depletion and CD8+ T cell expansion via a cleavable anti-4-1BB–interleukin-15 fusion protein

該研究的設(shè)計理念包括：

1. 精準靶向：選擇合適的靶向腫瘤內(nèi)Treg的靶點，利用Fc介導(dǎo)的ADCC/ADCP（抗體依賴的細胞介導(dǎo)的殺傷作用/抗體依賴的細胞介導(dǎo)的吞噬作用）功能對Treg進行殺傷。

2. 補給選擇：選擇合適的針對CD8+T的細胞因子，避免對Treg的活化。

3. 補給投送：做到腫瘤內(nèi)精準投送，避免補給在投送過程中被損壞。

4. 補給保護：靶向過程中避免細胞因子被損耗，確保有足夠量的補給到達戰(zhàn)場。

按照以上思路，該團隊對融合蛋白進行巧妙設(shè)計：

1. 選擇4-1BB作為腫瘤內(nèi)Treg的靶點，表達高，特異性強。

2. 使用具有完整功能的Fc介導(dǎo)殺傷。

3. 選擇IL-15-IL-15Rα來激活T細胞，避免IL-2對Treg的激活。

4. 因IL-15與受體（IL-2Rβ/γ）結(jié)合的部分關(guān)鍵位點位于IL-15的N端，通過縮短Fc與IL-15之間的距離，利用Fc的蛋白結(jié)構(gòu)阻斷IL-15與受體的結(jié)合；同時為了避免在殺傷過程中細胞因子被內(nèi)吞，在Fc與IL-15之間使用了能夠被腫瘤內(nèi)高表達的基質(zhì)金屬蛋白酶有效切割的linker多肽，實現(xiàn)融合蛋白到達腫瘤后高效釋放IL-15-IL-15Rα。

對融合蛋白進行巧妙設(shè)計